膽量有時可以決定勝負。在朱元璋的創業史上，讓人無法忘懷的就是那觸目驚心的鄱陽湖大戰。而在朱元璋與各路群雄的角鬥中，不能不提到陳友諒這個人。陳友諒是沔陽玉沙縣（今湖北沔陽西南沔城）人，出身漁家，原姓謝，因祖父入贅陳家，改姓陳。友諒武藝高強，力大如牛，後自稱平章。
他小的時候也曾讀過幾年書，懂得一些文史，在衙門中曾做過一段帖書，後來聚眾起義，迫於官兵的追剿，投奔了徐壽輝，因功升為領兵元帥。徐壽輝原是一名布販，又名真逸，亦稱真一。人緣好，結交了不少的江湖朋友。他身材高大魁偉，相貌出眾，後來加入了彭瑩玉領導的彌勒教，被推為首領。彭說徐乃是彌勒佛下世，應為人主。
自從渡江占領太平後，朱元璋的地盤跟陳友諒的地盤相接壤，這就更加會激化他們的矛盾。於是朱元璋剖析了陳友諒，發現他多疑、猜忌，懼怕趙普勝超過他，而且趙的實力名望都不亞於陳友諒，對此，朱元璋這個善於運用計謀的人便使用了離間計，成功地使陳友諒滅了趙普勝。
1360年（龍鳳二年），陳友諒率軍欲取池州，朱元璋設計斬殺敵首萬餘，生擒三千，使得陳友諒難以前行。後陳友諒挾徐壽輝進攻太平，又攻占了采石。在采石，他殺死徐壽輝自稱皇帝，國號大漢，改年號大義。陳友諒弑君稱帝後，派人約張士誠一起進軍應天。當時群雄之中，陳友諒實力最強，他的水師是朱元璋的十倍，他擁有混江龍、塞斷江、撞倒山和江海鼇等一百多艘大艦，戰舸數百條。應天的文武官員聽說陳友諒要來攻取應天，不少人都驚慌失措，有的主張投降，有的主張上鍾山據守，也有的則主張放棄應天，保存實力，再作計較，還有的主張主動出擊太平，牽製陳友諒的兵力。麵對諸將的議論朱元璋沒有理睬，而是將建議他先攻陳友諒的劉基請進密室，向其請教退敵之策。對此，劉基仍建議，集中兵力先擊陳友諒。兩人仔細研究了東西線形勢，決定實行戰略轉移，集中兵力向東北和西線出擊，並一起製定了一個誘敵深入、設伏殲敵的作戰方案，一場保衛應天的戰役打響了。
朱元璋就像一個心理大師，早知道陳友諒驕傲輕敵又求勝心切，便設計誘其進攻應天，自己在路上埋伏出擊。陳友諒果然急於求勝，親自率師東下，直奔應天。當他趕到江東橋時，發現木橋變成了石橋，方知中計，想撤回已經來不及了。此時，朱元璋在盧龍山頂居高臨下指揮戰鬥，下令擂響戰鼓，舉起黃旗，於是，伏兵四起，殺聲陣陣。常遇春、馮勝率伏兵衝向龍灣，徐達也領兵從南門殺到，會同張德勝、朱虎的舟師，將陳友諒的兵馬團團圍住，分而殲之。
看見從四周殺出的眾多土兵，漢軍將士心裏一陣恐慌，爭相登舟，想著趕緊離開。不想，正值退潮時期，戰艦全部擱淺，漢軍被殺死、淹死的不計其數，二萬人被俘，陳友諒乘小船才僥幸逃脫。朱元璋此戰大獲全勝，並繳獲上百艘巨艦，數百艘虞舸，陳友諒主力盡失。
應天保衛戰中，在敵強我弱的情況下，朱元璋是個善於把握機會的人，變被動為主動，他精心設計並導演了這次戰鬥，充分顯示了他駕馭戰爭的能力。這次戰鬥進行的每一步都在朱元璋的預料之中，初步顯示了他的軍事天賦。朱元璋抓住陳友諒驕傲輕敵的弱點，誘敵上鉤；又借助應天地理形勢複雜的有利條件，將陳友諒巨艦引入狹窄的河道；又巧妙準確地掌握江水漲潮退潮的時機，使之擱淺，逼敵軍棄舟登岸。避開敵軍善水戰之長，發揮自己善陸戰的優勢，以少勝多，以弱勝強，使應天轉危為安。
朱元璋就是一個會抓住機遇的人，在與陳友諒逐鹿的過程中，常用計謀頻頻勝利，擴大了戰果。到洪都歸降後，雙方的軍事力量僅僅在一年多的時間裏就發生了很大的變化，朱元璋由弱變強，已經具備了和陳友諒一決雌雄的實力。1362年（龍風八年）2月，朱元璋返回應天，他召集諸位將領研究下一步的戰略，對東西兩個敵對勢力比較分析之後，他指出：“友諒剽而輕，其誌驕，士誠狡而懦，其器小，誌驕則好生事，器小則無遠圖。若攻士誠，友諒必空國而來，使我疲於應敵，事有難為；先取友諒，士誠必不能逾姑蘇一步，以為之援。”
經過這幾次的戰爭後，朱元璋強調：今後的戰略仍是先攻陳友諒，後滅張士誠。
應天保衛戰的勝利，使陳友諒陷入眾叛親離的困境。朱元璋也因戰績突出被小明王封為吳國公。陳友諒自然也不甘心失敗，多次派兵進行反擊，並於龍鳳七年（1361年）七月奪回了安慶。朱元璋從降將口中了解到陳友諒政權內部矛盾重重的情況後，決定親自帶兵出征。他率領舟師溯江而上，在龍驤巨艦上樹起一麵大旗，上書“吊民伐罪，納順招降”八個大字。沿江守軍或望風而逃，或卷旗而降，隻有安慶堅守不下。劉基認為陳友諒以重兵把守安慶，江州必然空虛，建議朱元璋暫時放下安慶，直搗江州。朱元璋揮師西進，陳友諒來不及重新布防，倉惶應戰，戰敗逃往武昌。朱元璋分兵攻取附近地方，到次年正月，江西各州縣和湖北東南角都歸入朱元璋的版圖。二月，朱元璋回到應天，準備調整兵力，向陳友諒發動全麵進攻。