“曼哈頓工程”的規模和難度是空前的。前後共耗資20億美元，有15萬人參加工作，僅在洛斯阿拉莫斯就有4000名研究人員，設有理論物理、化學及冶金、軍事研究、實驗核物理、炸藥、炸藥物理、規劃等7個研究所。麵對如此浩大的工程，管理、協調和統籌方麵的工作是極為重要和艱辛的。在1943年到1945年之間，奧本海默出色地完成了洛斯阿拉莫斯實驗的組建和管理工作，充分展示了自己在科研和科研管理方麵的傑出才能。他的中心工作是集中全部專家的智慧，協調各部門的關係，集思廣益，協同攻關。在技術方麵他的突出貢獻是解決核彈“臨界質量”問題。1945年7月16日，第一枚原子彈試爆成功。人們也贈與他“原子彈之父”的殊榮。
原子彈問世時，二戰大局已定，然而美國從其利益出發仍決定在日本投放原子彈。在轟炸日本前，美國政府向奧本海默等4名科學家組成的谘詢委員會征求意見。考慮到使用原子彈可以減少美國的損失，提前結束戰爭，奧本海默、費米、勞倫斯、康普頓4人委員會做出了支持轟炸日本的決定。這是奧本海默第一次參與政治決策，也是他為自己一生帶來遺憾的一個決定。起初他估計襲擊廣島將殺死2萬人，實際上卻有將近13萬人喪生。另一枚威力更大的原子彈在長崎殺死了6～7萬人！
後來，奧本海默為自己的決定痛苦地懺悔。不過，二戰結束後，他作為原子彈的主要設計者也擁有了極高的聲望。1946年，美國政府設立原子能顧問委員會，任命奧本海默為主席。這個委員會的職責是為原子能發展計劃提供科學、技術指導，然而奧本海默本人最關心的是原子能的國際控製問題。在原子能顧問委員會成立之前，他就提出了原子能的和平利用及國際控製問題，但這一思想受到了政府要員們的壓製。後來，原子能國際控製的思想日趨成熟，才終於得到政府內外的廣泛支持。
1946年3月，由奧本海默策劃並參與起草的《艾奇遜——利連撒爾報告》問世，這一文件充分體現了奧本海默的主張，其核心是：主張和平利用原子能，在任何情況下原子武器不被用於戰爭；關於原子能的研究應置於聯合國的絕對控製之下。當然，原子能控製問題遠非奧本海默力所能及，甚至在原子能和平利用思想深入人心的今天，核武器的控製仍使各界人士力不從心。
奧本海默利用其政治地位和社會影響展開了廣泛的政治活動，在政府和科學界推行他的核控製思想。1949年末至1950年初，他強烈反對美國發展氫彈計劃，但這一思想沒有得到政府的采納。1952年，艾森豪威爾任美國總統，奧本海默受到新政府的重用，他的思想極大地影響了美國的核戰略。他認識到，在核戰爭中沒有勝利者，“我們唯一的敵人就是核彈本身”；兩個軍事集團將在相互威懾中達成恐怖的、極不穩定的平衡，保證原子武器不被使用。由於保密措施的限製，美國和其他國家的人民甚至沒有真正了解到原子武器的可怕。艾森豪威爾接受了奧本海默的思想，在核控製問題上采取主動，並且支持了他的“光明行動”，即讓大眾了解核武器的可怕威力。
在此期間，奧本海默並沒有中斷科研活動。1945年底他回到加利福尼亞，1947年10月調任新澤西州的普林斯頓高級研究院的負責人。在他的影響下，普林斯頓的物理學部得到迅速發展。他從事了一些小規模的科研，還通過撰文和演講做了大量的科普工作。
1953年12月，突然有人控告他是蘇聯間諜。這就是著名的“奧本海默案”。奧本海默曾在30年代卷入左翼思潮，並與“危險人物”有過長期交往，但這些早已經過安全審查並且證明了奧本海默的清白。之所以會有人控告他，是因為他鋒芒畢露的性格得罪了許多人，引起了一些重要人物的敵視。所謂控告，隻是誹謗。美國政府設立專門的委員會對奧本海默進行調查和審訊。當時正值蘇美冷戰的高峰，又值麥卡錫主義盛行時期。另外，奧本海默反對發展核彈的思想已成為核戰略的障礙，最終在調查中原告占了上風。委員會裁定奧本海默不是間諜，但由於他“性格上的缺陷”，決定不允許他接觸機密。這是一個荒唐的結論，也是一個令人遺憾的錯誤。他的遭遇在民間贏得了廣泛同情。但這起案件也標誌了他政治生涯的結束。多年以後，“奧本海默案”仍是人們攻擊美國民主體製的一柄利劍，成為美國政治史上的一個汙點。事隔10年之後的1963年，美國原子能委員會授予他恩裏科·費米獎，約翰遜總統親自授獎給他。