鼻咽癌轉移相關分子標誌物的研究進展
綜述
作者：詹德超 餘忠華
[摘要] 鼻咽癌是一種來源於鼻黏膜上皮細胞的惡性腫瘤，是我國南方常見的惡性腫瘤之一。鼻咽癌大多數為低分化癌，惡性程度較高，易發生遠處轉移。國內外研究表明，腫瘤的侵襲和轉移與細胞的異常運動有關，是腫瘤細胞的粘附、降解、運動以及血管生成等多種生物學行為互相作用的動態過程。但是NPC浸潤轉移的分子機製至今尚未完全闡明。隨著現代分子生物學的發展，越來越多鼻咽癌轉移的相關分子標誌物逐漸被發現。深入了解這些分子標誌物的表達及調控，篩選出對鼻咽癌具有較高敏感性、特異性並可進行早期診斷及評估預後的標記物，尋找出藥物新靶點進行針對性更強的抗腫瘤治療具有十分重要的意義。本研究擬對鼻咽癌轉移相關分子標誌物的研究進展做一綜述。
[關鍵詞] 鼻咽癌；轉移；分子標誌物
[中圖分類號] R739.63 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-9701（2015）13-0147-06
[Abstract] Nasopharyngeal carcinoma is a malignant neoplasm which arises from the mucosal epithelium cells of the nasopharynx，it is also one of the common malignant tumors in southern China. Most nasopharyngeal carcinomas are poorly differentiated carcinomas. Nasopharyngeal carcinomas are high degree of malignancy，which prone to distant metastasis.The invasion and metastasis of neoplasm are associated with the perverted movement of cells，which is a dynamic process of biologic behavior interactions among adhesion，degradation and angiogenesis in cancer cells. However， the molecular mechanisms underlying NPC invasion and metastasis have _disibledevent=M4。LDH主要分布在心、肝、腎、肺及紅細胞等器官和組織的細胞質中。腫瘤組織的代謝主要是糖酵解，明顯高於正常組織，所以參與糖酵解過程的LDH活性亦明顯升高。其機製表現為腫瘤細胞壞死增加，代謝轉換率增快，細胞膜通透性增強，繼而癌組織參與代謝的酶類釋放至血液，導致血清LDH水平增加。有研究表明[30]，癌症患者的血清和腫瘤組織都提示LDH及其同工酶有變化，而且LDH活性和M亞基的增加與細胞惡性過程相平行。研究表明[30]，大多數惡性腫瘤以LDH3升高為主，少數見LDH5升高，伴隨LDH1、LDH2下降。所以在臨床和科研工作中，監測患者血清LDH及其同工酶水平，可望作為惡性腫瘤的篩選指標、評價療效、判斷預後的方法，目前己用於淋巴瘤、卵巢癌兩種惡性腫瘤。但有部分良性疾病，如急慢性肝功能損害、阻塞性黃疽、心肌損害及骨骼肌疾病，其血清LDH及其同工酶也可以升高，這需要臨床醫生完善患者臨床資料，增加檢查項目鑒別。 4.2與鼻咽癌轉移的關係 眾所周知，腫瘤細胞的糖代謝存在瓦博格效應[31]，即癌細胞不同於正常細胞，無論供氧充足與否，均以無氧酵解作為獲得能量的方式。作為糖酵解代謝途徑中的限速酶，LDH起著非常重要的作用。研究發現惡性腫瘤患者血清中的LDH水平會明顯升高。因此可根據患者血LDH水平初步篩選出患者是否有惡性腫瘤。林馮傑等[31]對NPC患者及健康人群進行血清LDH水平檢測，發現治療前鼻咽癌患者血清LDH水平明顯高過健康人群。陳建華等[32]報道1例鼻咽癌全身多處轉移患者的血清LDH水平最高時是正常值的30餘倍。Cheng等[33]報告鼻咽癌患者血清LDH水平偏高者較偏低者易出現遠處轉移，但不影響局部複發率。但也有研究表明NPC患者不論是初診組或者複發組，其血清LDH水平與正常對照組比較無顯著差異。在臨床工作中，發現部分鼻咽癌患者治療前血清LDH已經升高甚至數倍於正常值，分析其原因：第一，患者治療前有可能已存在遠處轉移或亞臨床轉移病灶；第二，由於血清LDH來源於全身多種組織，不僅取決於腫瘤的大小，有部分良性疾病的血清LDH也可以升高；第三，正常情況下，血清LDH水平也不是一成不變的。另外有的鼻咽癌患者治療前LDH水平不高，但治療後患者的LDH水平反而升高，影響因素可能是：①化療藥物對心肌、肝腎細胞等損害；②放射治療對鼻咽腫物殺傷及放射野其他組織損傷的結果。目前原因不明，尚需進行科學實驗和係統臨床研究以明確。 5 ALP 5.1結構與功能 血清堿性磷酸酶譜[34]（包括血清堿性磷酸酶ALP、骨型堿性磷酸酶B-ALP）是一組磷酸單酯水解酶，在堿性條件下能夠催化磷酸基團的水解和轉移。ALP幾乎存在於人體所有組織中，在骨骼（成骨細胞）和肝髒含量最高。ALP主要由成骨細胞分泌，在骨折、惡性腫瘤骨轉移等損傷骨骼時，分泌堿性磷酸酶增加使磷酸鹽沉積，從而修複骨骼，可引起血清ALP活性升高。骨型堿性磷酸酶來源於成骨細胞，如果骨形成大於骨吸收，其血清中濃度會明顯升高。 5.2與鼻咽癌轉移的關係 崔炳強等[35]研究表明NPC骨轉移組、未轉移組血清ALP水平遠高於正常組（P70 U/L[正常參考值為（31.0～115.0）U/L]的N3期鼻咽癌患者遠處轉移發生率高。 在臨床工作中，我們發現鼻咽癌未轉移患者的ALP水平升高甚至數倍於正常值，其原因可能是：①鼻咽癌患者已經有微小骨轉移灶，但是由於目前檢驗學、核醫學、影像學等條件的限製，無法找到微小骨轉移灶；②堿性磷酸酶雖然在骨骼和肝髒含量最高，但亦存在於人體其他組織中，血清ALP水平增高，反映存在其他部位或器官微小骨轉移灶（除外骨轉移灶）可能。這就需要我們進行大樣本的科學實驗和臨床研究以明確ALP水平與鼻咽癌轉移幾率是否呈正相關。 6 展望 在臨床工作中，我們發現很多早期的鼻咽癌患者治療後短時間內就已經發生遠處轉移。因此與鼻咽癌轉移相關的分子標誌物扮演著越來越重要的角色。一方麵治療前可通過測定患者鼻咽癌組織或血清、血漿中分子標誌物，預測治療後轉移危險度的高低，有利於進行個體化治療，從而降低患者複發率和轉移率。另一方麵，根據鼻咽癌相關分子標誌物，尋找出藥物新靶點進行針對性更強的抗腫瘤治療，可以提高鼻咽癌患者的治愈率。但是目前絕大多數鼻咽癌相關轉移標誌物，存在敏感性差、特異性更差的普遍問題，進一步尋找具有較高敏感性、特異性的標誌物任重而道遠。另外很多分子標誌物的研究還處於初步探索階段，還需要進行更係統、更大樣本的科學實驗和臨床研究，以明確其發生、發展和調控機製，進而更好地指導臨床診斷和治療。 [參考文獻] [1] 賴輝紅，馬廉. EB病毒相關惡性腫瘤研究進展[J]. 中國小兒血液與腫瘤雜誌，2013，18（6）：245-249. [2] Saridakis V，Sheng Y，Sarkari F，et al. Structure of the P53 binding domain of HAUSP/USP7 bound to epstein-barr nuclear antigen 1 implications for EBV-mediated immortalization[J]. Mol Cell，2012，18（3）：25-36. [3] Repic AM，Shi M，Scott RS，et al. Augmented latent membrane protein 1 expression from Epstein-Barr virus episomes with minimal terminal repeats[J]. J Viro1，2010，84（5）：2236-2244. [4] Wang Z，Luo F，Li L，et al. STAT3 activation induced by Epstein-Barr virus latent membrane protein l causes vascular endothelial growth factor expression and cellular invasiveness via JAK3 and ERK signaling[J]. Eur J Cancer，2011，46（16）：2996-3006. [5] Krishna SM，James S，Balaram P，et al. Expression of VEGF as prognosticator in primary nasopharyngeal cancer and its relation to EBV status[J]. Virus Research，2006，115（1）：85-90. [6] Horikawa T，Yang J，Kondo S，et al. Twist and epithelial mesenchymal transition are induced by the EBV oncoprotein latent membrane protein 1 and are associated with metastatic nasopharyngeal carcinoma[J]. Cancer Res，2007， 67（5）：1970-1978. [7] 李剛，李湘平，劉雄，等. DNA載體介導RNA幹擾抑製LMP-1基因對鼻咽癌細胞轉移能力的影響[J]. 中華腫瘤雜誌，2006，28（10）：724. [8] Smith C，Tsang J，Beagley L，et al. Effective treatment of metastatic forms of Epstein-Barr virus-associated nasopharyngeal carcinoma with a novel adenovirus-based adoptive immunotherapy[J]. Cancer Res，2012，72（5）：1116-1125. [9] 柳青，黃啟洪，廖建，等. 廣東四會市和廣西蒼梧縣鼻咽癌篩查結果分析[J]. 中華預防醫學雜誌，2011，45（7）：664-665. [10] Jiang W，Liao Y. The dynamic study between EBV DNA with nasopharyngeal carcinoma[J]. Lin Chuang Er Bi Yan Hou Ke Za Zhi，2012，19（20）：920. [11] 侯雪，張力，趙充，等. 血漿EB病毒DNA濃度預測鼻咽癌遠處轉移的研究[J]. 癌症，2006，25（7）：785. [12] Leung SF，Chan AT，Zee B，et al. Pretherapy quantitative measurement of circulating Epstein-Barr virus DNA is predictive of posttherapy distant failure in patients with early stage nasopharyngeal carcinoma of undiferentiated type[J]. Cancer，2003，98（2）：288-291. [13] 駱梅青，李錫清. VEGF-C和VEGFR-3在鼻咽癌組織中的表達及其意義[J]. 實用癌症雜誌，2010，25（6）：568-570. [14] 王曉雪，王光明，潘雲，等. VEGF與鼻咽癌的研究現況及其臨床意義[J]. 中國醫學創新，2014，11（2）：149-151. [15] 蔣偉，張成，羅元，等. VEGF蛋白表達與鼻咽癌臨床特征相關性研究[J