三月，李自成率農民軍在河南東部連克城邑十餘座，於四月二十四複圍河南開封。祟禎起用侯恂為兵部侍郎，負責山東、河南、湖北軍務；令陝西總督孫傳庭迅速出關增援河南；又令督師盧象升，丁啟睿、總督楊文嶽及總兵左良玉等率師約二十萬、炮車萬輛馳援開封。六月下旬，盧象升等率領的明軍到達開封西南四十五裏的朱仙鎮。李自成留小部兵力繼續攻城，鉗製城內明軍；自率主力占領朱仙鎮西麵的有利地形，打擊明援軍。雙方激戰數日，候恂懼戰，率軍留於外圍，不敢前來支援；丁啟睿、楊文嶽，以及左良玉等人農民軍勢盛，漸漸膽怯，左良玉更是率部乘夜逃遁，使得明軍防線出現漏洞。李自成抓到機會，對明軍展開猛攻，盧象升雖極力奮戰，但麵對近百萬的李自成主力，終究是獨木難支，在各路明軍也相繼潰退之後，力盡戰死。
在戰敗了盧象升部之後，李自成不顧麾下將士疲敝，抓住機會派精銳部隊繞道截擊左良玉。左部剛退走八十裏，李自成即揮軍前堵後追，繼而發起猛攻，左良玉本就怯陣，受到攻擊，立時陣勢大亂，相互踐踏，死傷慘重。農民軍獲降卒數萬。
此戰，李自成臨機應變，圍城打援，不僅擊敗了明軍最後的主力，還使得祟禎最倚重的大將盧象升戰死，可說是為奪取中原奠定了基礎。此戰之後，左良玉逃到了襄陽，隻是因為麾下依然有著不弱的兵力才被祟禎免於追究。而除去左良玉，導致官軍大敗的其他幾人，總督楊文嶽被免職，督師丁啟睿被捕下獄。
官軍戰敗，李自成繼續圍困開封。九月二十四日，開封城被圍已經超過半年，城內糧盡。巡撫高名衡等人議決在朱家寨口決開黃河，水淹李自成大軍。可惜，事機不密，被李自成知曉。農民軍移營高地，同時，李自成先行派遣數萬難民決開黃河，河水自開封北門入灌，從東南門而，水聲奔騰如雷。開封城中百萬民戶，盡皆被淹。惟有周王妃、世子及巡按以下，不到兩萬人在這場大難之中得以逃脫。就連主動決河的李自成軍也被淹死萬餘人。
開封佳麗甲於中州，剛被圍困之時尚有百萬民戶，後來被圍半年，因為饑餓或者疾病而死者達兩三成，但是，李自成決河淹城，卻使得滿城盡墨！李自成見開封已無價值，拔營而走。十月二十四日，開封失陷後，孫傳庭整頓軍馬進入河南，在南陽與李自成軍大戰。李自成軍剛剛經曆大戰，又受到決河影響，不敵孫傳庭，戰敗而逃，孫傳庭率軍追至郟縣。李自成軍在道路上遺棄甲仗軍資，官軍忙於拾取，不戰自亂。李自成抓緊機會，乘機攻擊，官軍大敗，孫傳庭敗走。
十一月十四日，李自成率諸將，連營五百裏，進攻汝寧。總兵虎大威中彈而死，城被攻破。前總督侍郎楊文嶽、兵備僉事王世琮、知府付汝為等人全部死於此戰。此時，河南郡邑殘破，大明朝廷也不再在此設官，百姓無奈之下，大多結寨自保。各處民寨，要麼投降義軍，要麼接受朝廷任命，卻又互相吞並。李自成見河南已經亂成一團，百萬大軍難以就食，遂發兵襄陽。其時左良玉正於襄陽召集兵馬，聽聞李自成已經殺到白馬渡，急忙將大營移往南岸，意圖阻止李自成。李自成率十萬大軍搶渡，左良玉不敵，拔營而逃，遁往武昌。李自成渡過白馬渡，長驅直入，進至襄陽。襄陽官吏盡逃。李自成軍遂殺往宜城。
而就在李自成大殺四方之機，張獻忠也再次召集兵馬，先克舒城，再克廬州，重新複起。
同時，在這一年，與左良玉等人齊名的明廷大將賀人龍因為與在接到軍令之後，遇到農民軍後卻不戰而走，引起了祟禎的憤怒。祟禎生恐賀人龍生變，奪其將職，並密令孫傳庭將其誅殺！