神經生長因子在顱腦外傷中的應用進展
綜述
作者：冼成恩 劉勝
[摘要] 神經生長因子（nerve growth factor，NGF）作用廣泛，對神經係統和非神經係統都具有調節作用，是參與損傷神經再生和功能修複的重要因子。近年來，已成為神經細胞損傷治療的研究熱點。本文就神經生長因子的研究及其在顱腦外傷治療中的研究進行綜述。
[關鍵詞] 神經生長因子；顱腦外傷
[中圖分類號] R651.15 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-9701（2013）11-0029-03
早在1953年Rita Levi-Montalcini[1]首先在小鼠肉瘤組織發現了某種可在血液中擴散並作用於外周神經的因子。1960年，Cohen[2]提取並純化出這種因子，並證明這種因子可促進培養神經節長出突起，命名為神經生長因子（nerve growth factor，NGF），經過幾十年基礎理論及臨床研究，世界上首個神經生長因子於2003年在我國上市，應用於臨床治療，該因子是神經係統最重要的活性物質之一，也是目前研究最清楚的神經營養因子之一。本文就神經生長因子的研究及其在顱腦外傷治療上的研究進行綜述。
1 NGF的結構、分布及受體
NGF均為糖蛋白，按沉降係數分為7sNGF和2.5sNGF兩種。7sNGF主要由α、β、γ三種亞基以α2βγ2的比例構成，其分子量接近140kD，其中β亞基是NGF的活性區，可完全表現NGF的生理效應，β亞基單位是由2條118個氨基酸組成的單鏈通過非共價鍵結合而成的二聚體[3]； 2.5sNGF其結構與β亞基基本相同，故又稱β-NGF[4，5]，分子量13～14kD。
NGF在人體的分布非常廣泛，在中樞神經係統中，主要分布在海馬、大腦皮層、中隔、Broca斜角帶、嗅球和紋狀體中的膽堿能神經元。在外周組織，NGF主要分布於頜下腺、心髒、虹膜、皮膚和輸精管等交感神經或感覺神經較豐富的組織。
NGF的受體分為高親和力受體和低親和力受體兩種。高親和力受體又稱TrkA （tyrosine kinase receptor A），是由原癌基因trk編碼的一種酪氨酸蛋白激酶受體，當NGF和TrkA結合可出現細胞學反應，促進細胞某些蛋白或酶合成的增加，誘導突起生長，增強細胞的存活和生長等。低親和力受體又稱p75（p75 neurotrophinreceptor），能與所有的NGF結合，主要在對NGF起反應的細胞上表達，調節TrkA的信號傳導，參與細胞凋亡、細胞遷移、調節神經遞質的逆行轉運、神經軸突的生長及神經叢的形成等[6-9]。NGF受體廣泛分布於神經係統及非神經係統，在神經係統中主要分布於基底前腦、紋狀體、隔區、外側膝狀體、上丘等幾乎所有膽堿能神經元及外周感覺神經元、交感神經元。在非神經細胞中，主要分布於黑色素細胞、肥大細胞、中性粒細胞、頜下腺細胞等[5]。
2 NGF的生物學效應
神經生長因子的生物學效應廣泛，分神經係統及非神經係統兩類，神經係統作用主要表現為以下幾個方麵：①在神經係統的發育過程中主要表現為促進神經元的分化、誘導神經纖維定向生長、控製神經元存活的數量、刺激胞體和樹突樹的發育以及影響神經纖維支配靶區的密度。②在正常成熟神經細胞中，NGF、NGF mRNA和NGF受體的水平和分布都明顯減少，主要效應神經元對NGF的依賴性也顯著降低，主要起到營養作用，隻有部分交感神經元仍需要依賴NGF存活。③在損傷的神經元其作用主要表現在保護神經元、促進神經元修複和抗神經元凋亡的研究以及促進神經纖維再生，減少受損神經細胞的死亡和調控受損神經元的基因表達，促進效應神經元功能的修複，通過受體介導細胞內信號傳導，激活各種分化因子，發揮神經趨化作用，引導和加快軸突再生長。非神經係統作用主要有：①促進炎性反應趨化作用和再生神經的血管形成。②NGF能促進神經病損後的肌梭的細胞分化，可促進皮膚和肺的成纖維細胞的修複。③也有研究表明NGF有增強葡萄糖引起的胰島素分泌作用，能使成骨細胞發生磷酸化，成骨能力增強；NGF對不同類型的腫瘤其作用不同，NGF可促進某些腫瘤增生，也可對某些腫瘤具有抑製作用[5，10，11]。
研究發現當腦損傷時，NGF及其受體在損傷部位及效應神經元上表達增多，這提示可能與損傷神經細胞的保護作用有關。研究認為：腦損傷時腦內NGF表達增加對神經元的保護作用可能有以下幾個方麵：①抗氧自由基作用；②增加過氧化氫酶、超氧化物歧化酶、穀胱甘肽過氧化物酶等自由基清除劑的活性，減輕缺血神經細胞損傷；③拮抗興奮性氨基酸的神經毒性；④通過多種途徑和方式調節神經元細胞漿內Ca離子，抑製鈣離子超載，從而實現保護損傷神經元的作用；⑤抑製程序性細胞死亡[12，13]。
3 神經生長因子在顱腦損傷中的作用
顱腦損傷（traumatic brain injury，TBI）是目前一種高發病率、高致殘及高死亡的創傷性疾病，其死亡率可高達26%～50%[14]。雖然隨著現代科技的不斷發展和治療水平的提高，顱腦外傷致殘率及死亡率有一定的下降，但仍是一個重要的死亡因素。其損傷機製及治療仍是目前研究工作的重點及難點之一。
顱腦外傷對腦組織造成的損傷分為原發性腦損傷和繼發性腦損傷：①原發性腦損傷是指在創傷暴力作用瞬間發生的損傷，是創傷暴力對神經元的直接衝擊、撕裂、剪切、擠壓等因素共同導致其正常結構和功能的部分或完全喪失。②繼發性腦損傷（secondary brain injury，SBI）是指創傷後幾小時、幾天或更長時間內發生的神經元再損傷，是原發性腦損傷或全身因素導致微環境改變對神經元產生的損傷。繼發性腦損傷的影響因素主要有：①血腦屏障破壞；②自由基形成；③興奮性氨基酸和興奮毒性損傷；④炎症反應；⑤血容量改變導致腦灌注壓的降低；⑥神經元Ca離子超載；⑦凝血酶與血腦屏障、腦水腫；⑧受損腦組織對繼發性損傷的敏感性增強；⑨高熱；⑩低鈉血症。各種因素相互獨立又相互影響，共同作用導致繼發性腦損傷[15]。