建安十三年，從曹操討平荊州，曹仁進封征南將軍。赤壁之戰後，曹操留曹仁、徐晃等繼續留守南郡，周瑜、程普率領幾萬人馬，和曹仁隔江相持。兩軍尚未交鋒，周瑜先派甘寧前去占據夷陵。曹仁分出一部分兵馬包圍了甘寧，甘寧向周瑜告急。周瑜采用了呂蒙的計謀，留下淩統守衛後方，親帶呂蒙去救甘寧，在夷陵擊破曹仁軍，解除了甘寧之圍。周瑜乘勢渡過長江，駐兵北岸，與曹仁相持。
建安十四年，周瑜率軍數萬攻打南郡，其前鋒數千人已至，曹仁登城遠望，募得三百人，便令部曲將牛金迎軍挑戰。但吳軍甚多，牛金眾少，於是被圍。曹仁與長史陳矯俱在城上，望見牛金等三百人垂危頻沒，左右之眾皆失色驚懼。惟曹仁意氣奮怒，呼左右取馬來，陳矯等知曹仁欲下城救牛金，於是一起拉著曹仁說：“賊眾強盛，勢不可當。何不放棄這數百眾人，而將軍卻要以身相赴！”曹仁不應，披甲上馬，帶領其麾下壯士數十騎出城。與吳軍距百餘步之遙，迫近城溝，陳矯等以為曹仁隻是在溝上當住，為牛金支持作勢，誰知曹仁竟渡溝直前，衝入敵圍，牛金等乃得解救。但敵圍之中有餘眾尚未盡出，曹仁複又直還突入，將餘兵從圍中拔出，又殺吳軍數人，把吳軍擊退。陳矯等初見曹仁衝出，皆惶懼無措，直到親見曹仁還城，不得不歎道：“將軍真是天人！”三軍都佩服他的勇敢，曹操更器重他，轉封安平亭侯。
後來周瑜親自來攻，為流矢所傷，傷勢嚴重，引軍還陣。曹仁聞知周瑜傷得不能起來，親自督軍到周瑜陣前，周瑜乃起身行到軍營激厲士氣，曹仁見狀便撤退。
建安十六年，曹操西征關中，曹仁為安西將軍，總督諸將拒守潼關，在渭南大破以馬超、韓遂為首的關中十部諸侯。其時河間蘇伯、田銀反，曹仁遂行驍騎將軍，都督七支大軍討破田銀等眾。曹操複以曹仁行征南將軍，假節，屯旅樊城，擔當鎮守荊州之重任。
建安二十三年，鄢陵侯曹彰北征烏丸之時，其兄曹丕致書訓誡曹彰說：“為將者要奉公守法，不是應該像征南將軍曹子孝一樣嗎？”
建安二十四年，宛城侯音反叛，抄掠附近郡縣的百姓數千人，曹仁帶軍攻破叛軍，斬了侯音，又回師樊城，被任命為征南將軍。後來關羽進攻樊城，當時漢水暴漲外溢，於禁等七支持軍盡遭淹沒，於禁更向關羽投降。曹仁率數千名士兵據守樊城，水幾乎淹了整個城池。關羽乘船攻城，圍了好幾層，城裏與外斷了音信，糧食也所剩無幾，但援兵尚未趕到。曹仁激勵將士們的勇氣，表示了誓死守城的決心，將士們被他的精神所感動，都一心守城。不久，徐晃帶援兵趕到時，大水也漸漸消退了，徐晃從外圍向關羽進攻，曹仁得以突圍，終於擊退關羽。延康元年，曹丕即位魏王，拜曹仁為車騎將軍，統率荊、揚、益州軍事，進封陳侯，增邑二千，並前總數三千五百戶，後還屯宛城。孫權派將領陳邵占據襄陽，曹仁奉旨討伐，與徐晃大敗陳邵，入主襄陽，派將軍高遷等徙漢水之南的未開化之民到漢水之北。
黃初二年，曹丕拜曹仁為大將軍。又詔使曹仁討斬叛將鄭甘，移屯臨潁，遷大司馬，總督諸軍據守烏江，還屯於合肥。黃初三年十月，孫權複叛，曹丕親率各路大軍伐吳，派曹仁率步騎數萬進攻吳之濡須（濡須口之戰），並用聲東擊西之計，派遣蔣濟襲擊羨溪，成功引誘敵軍主將朱桓向羨溪派遣援兵，之後派遣兒子曹泰攻擊濡須城，將軍常雕、諸葛虔、王雙等攻擊中洲，曹仁則坐鎮後方。
黃初四年，濡須口之戰仍在繼續，此時，吳方主帥朱桓，親自抵禦曹泰，並派遣將軍嚴圭攻擊常雕等人。結果常雕被斬，王雙被生擒，魏軍死者千餘，隻好撤退。吃了敗仗不久後，曹仁便逝世，時年五十六歲，諡為忠侯，與夏侯惇、程昱因功而受到曹叡在曹操廟庭祭祀的禮遇。
這曹軍中第一擅守的曹仁，與荀彧一番商議，確定了一套防禦的戰略。但曹仁堅持要盡快通報主公，並且要求盡快打通一條與濮陽聯絡的通道，兩人間有了些許分歧。欲知後事如何，且聽下回分解。