1941年12月，日本偷襲珍珠港事件爆發，美國正式對日宣戰。幾天後又向德、意兩國宣戰。很快，意大利籍的物理學家費米變成了“敵國僑民”。若是在別的國家裏，費米可能要被作為“間諜嫌疑”而受到監禁或處決，可是在美國他仍然在搞他的研究工作，隻不過是自由旅行受到了限製。
1942年夏天，美國在英國、加拿大的協助下，全麵開展了一個研製核彈的“曼哈頓計劃”。費米的工作被納入這個計劃之中，奉命由哥倫比亞大學轉移到芝加哥大學的“冶金實驗室”。
曼哈頓計劃是第二次世界大戰期間美國陸軍自1942年起開發核武器計劃的代號。
“冶金實驗室”是美國政府為了研製核彈而在芝加哥大學斯塔格運動場西看台下的網球場中，進行鈾裂變實驗室的代號。
研製一顆核彈，關鍵在於如何實現自持鏈式反應。在哥倫比亞大學已深入研究自持鏈式反應的費米，立即成了研製工程反應堆的總負責人。從1942年11月14日最終決定在斯塔格運動場看台下建造原子反應堆時起，不到三周，一個龐然大物就已經展現在人們眼前了。
1942年12月2日，負責建造工程的安德森向費米報告：一切都準備好了，實驗就要開始了。參加反應堆工作的全部科學家40多人，他們都在運動場北看台的陽台上。三個年輕人除外，他們的任務是站在反應堆頂，隨時準備向可能失去控製的反應堆裏灌注鎘液，因為鎘能吸收中子。
費米是全場唯一的指揮官。全場寂靜無聲，費米說話的聲音顯得格外響亮。實驗分上下午兩次進行，下午3點20分，當費米命令抽出控製棒時，反應堆達到臨界點，人類曆史上第一次核的鏈式反應開始自持地進行了……
費米主持的世界上第一座核反應堆的成功運轉，標誌著人類進入了原子能時代。
在反應堆裏，鈾原子受到慢中子的轟擊，發生核裂變，產生大量的能量，可以用來發電，產生高溫；當能量集中、短時間突然釋放出來時，就產生大爆炸。
兩年後，費米一家搬到了洛斯阿拉莫斯，這是美國“曼哈頓工程”的重要實驗基地。為了爭時間、搶速度，幾乎所有物理學家都集中在這裏，費米仍然是這一群精英人物中的精華。
1945年7月16日第一顆原子彈爆炸成功，它相當於20000噸TNT黃色炸藥爆炸所產生的力量。8月6日和9日，兩顆原子彈先後投在日本的廣島和長崎，數十萬無辜的日本平民，死於原子彈的爆炸，成了科學發展造成的武器的犧牲品。這是20世紀科學家發展科學卻又掌握不了科學的悲慘結果之一。
隨著廣島和長崎悲慘景況的消息傳來，費米決定盡快離開“戰爭科學”，回到基礎研究。他返回芝加哥大學，從事核科學研究。費米培育了一大批優秀的核物理學家，其中包括來自中國的楊振寧、李政道，還有為數不少的一批後來聞名於世的物理學家。他們之中先後共有5名榮獲諾貝爾物理學獎金。
晚年，費米主要把精力投入到基本粒子研究領域、高能物理和宇宙線等方麵。正是他第一個正確地解釋了介子和核子的相互作用，開拓了基本粒子研究的新領域。
原子彈爆炸後，濃煙籠罩廣島上空。
1954年，致命的病魔已經不知不覺地纏上了費米。由於費米長期從事放射性研究，在探索放射性的初期又缺少保護措施，因此患上了癌症。當切除腫瘤的手術失敗以後，費米以平靜、祥和的心情，迎接了死神的挑戰。1954年12月9日，費米停止了呼吸。
費米中年喪生，是人類原子能發展的巨大損失。他開創的原子反應堆技術，已經為全世界許多國家所掌握，和平利用原子能正在成為全世界人民的共同意願。
如今，世界上原子能發電站正在為人們提供更多的光和熱，深刻地改變著社會的麵貌。