鹽酸替紮尼定的臨床應用研究進展
綜述
作者：鄭煒 王平
[摘要] 鹽酸替紮尼定是一種咪唑啉間二氮雜環戊烯衍生物，具有激動α2腎上腺素能受體的藥理作用。在臨床上用於改善強直性痙攣、痙攣性輕癱、多發性硬化、腦卒中後偏癱等中樞性損傷造成的痙攣，緩解緊張性頭痛、偏頭痛、三叉神經痛、肌筋膜疼痛綜合征等各種頭痛和外周肌肉疼痛以及作為麻醉輔助用藥、術前和術後鎮靜藥。鹽酸替紮尼定口服吸收良好，血流動力學穩定，副反應少且輕微，是一種安全性好，應用前景廣泛的α2腎上腺素受體激動劑。
[關鍵詞] 鹽酸替紮尼定；臨床應用；研究進展
[中圖分類號] R914.5 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-9701（2013）04-0020-03
鹽酸替紮尼定是由瑞士Novartis公司研製的中樞性骨骼肌鬆弛藥，於1988年1月首次在丹麥和瑞士上市。臨床上用於治療中樞性損傷所致的骨骼肌張力增高、肌痙攣和肌強直等疾病[1]。對緊張性頭痛、三叉神經痛及肌筋膜疼痛綜合征等具有良好效果。也可作為全麻或區域麻醉輔助藥、術前和術後鎮靜藥、術後鎮痛藥物[2]。本品在治療劑量下不產生心理依賴性，緩解痙攣狀態但不引起肌無力，是耐受性和療效均較好的中樞性肌肉鬆弛藥[3]。本文就鹽酸替紮尼定的臨床應用研究作一概述。
1 藥學及藥理學
1.1 理化性質
鹽酸替紮尼定是一種咪唑啉間二氮雜環戊烯衍生物，化學名為5-氯-N-（4，5-二氫-1H-咪唑-2-基）-2，1，3-苯並噻二唑-4-胺鹽酸鹽，分子式為C9H9Cl2N5S，分子量為290.17。結構與可樂定相似。熔點為280℃，溶解度為H2O：～29 mg/mL，
1.2藥理作用機製
替紮尼定是可樂定的衍生物，與可樂定一樣具有激動α2腎上腺素能受體的作用。α2受體有α2a、α2b和α2c三種亞型。α2a 受體亞型廣泛分布於大腦，在藍斑、外測臂旁核、腦橋核等處密度最高，起著麻醉和抗交感作用；α2b 亞型主要分布於丘腦，有調節高血壓作用；α2c亞型主要分布在紋狀體、嗅球、海馬等處，有抗焦慮作用[4，5]。大腦藍斑核是中樞神經係統的重要的覺醒調節功能區，含有腦組織中的最大的去甲腎上腺素細胞群，僅有α2a亞型分布，是α2受體激動劑發揮鎮靜、催眠效應的主要場所[6]。延髓背側運動神經元複合體、中間外側細胞柱、黑質膠狀體及迷走神經中都有α2受體密集分布，延髓背側運動神經元複合體和迷走神經內α2受體的活性與血壓和心率有關，脊髓背角的α2受體則與鎮痛有關[7、8]。動物實驗表明，替紮尼定通過激動α2腎上腺受體抑製天冬氨酸和穀氨酸或者P物質的釋放而產生止痛作用。α2 受體激動劑與百日咳毒素易感G 蛋白產生效應，通過激活第二信使係統抑製腺苷酸環化酶，降低細胞內cAMP 的形成，同時激活鉀離子通道引起細胞膜超極化，抑製鈣離子內流，導致神經元的放電和神經遞質釋放的減少[9，10]。
1.3 藥代動力學
鹽酸替紮尼定口服吸收良好，其絕對口服生物利用度約為40%（變異係數CV=24%）（鹽酸替紮尼定片說明書。商品名凱萊通，四川科瑞德製藥有限公司）。口服後達峰濃度的時間為1.5 h（CV=40%）；食物可使口服該藥後的血藥濃度峰值（Cmax）增加近1/3，使達峰時間縮短近40 min，但是並不影響胃腸道對該藥的總吸收。鹽酸替紮尼定在體內分布廣泛，健康誌願者靜脈給藥達穩態時的Vd為2.4 L/kg（CV=21%）。該藥與血漿蛋白結合率約為30%，且在治療劑量範圍內無明顯濃度依賴性。肝髒對該藥的首過消除作用較大，給藥後約95%的藥物經肝髒代謝，代謝產物無明顯活性。鹽酸替紮尼定血漿消除半衰期（T1/2）約為2.5 h（CV=33%），其代謝產物的T1/2為20～40 h。約20%的鹽酸替紮尼定經腸道排出，60%以上的藥物經腎髒排泄，其中原形排泄物僅為3%。腎功能不良明顯影響該藥排泄；當肌酐清除率
2 臨床應用
2.1 抗痙攣
Knutsson E等[11]開展了替紮尼定治療痙攣性輕癱的臨床試驗，發現替紮尼定可能通過提高輕癱肌肉的活動能力減少痙攣；Meythaler JM等[12]在替紮尼定治療腦損傷所致的強直性肌痙攣的前瞻性試驗中發現，根據Ashworth評分，替紮尼定組療效明顯優於對照組；在治療多發性硬化方麵，分別由Smitll等[13]和英國替紮尼定實驗組開展的多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照試驗均表明，劑量範圍為（2～36）mg/d的替紮尼定治療，可有效減低痙攣發作，總體療效和耐受性好，主要副作用為口幹和嗜睡。李春豔[14]采用自身對照法觀察40例替紮尼定治療腦卒中後偏癱患者痙攣狀態的療效，Ashworth評分顯示患者肌張力均有不同程度的改善，主要副作用為口幹、頭暈和嗜睡，無藥物相關嚴重不良反應。
2.2 緩解疼痛
2.2.1治療頭痛 1991年Shimomura等[15]最早報道用替紮尼定治療78位緊張型頭痛患者；Krusz[16]報告的大規模臨床研究表明，替紮尼定可用於預防治療慢性緊張型頭痛、慢性偏頭痛等，可有效減少頭痛發作次數、降低發作強度、改善睡眠質量。張誌民[17]用替紮尼定治療緊張性頭痛，總有效率達92.9%。陳文明[18]用替紮尼定治療慢性肌緊張性頭痛，劑量範圍為6～18 mg，頭痛參數如頭痛頻率、每日頭痛強度、峰值頭痛指標等都得到顯著改善，其中頭痛指標的改善最明顯。
2.2.2治療三叉神經痛 李小宏[19]和吳鳳英[20]分別進行了替紮尼定與卡馬西平治療三叉神經痛的比較研究，均發現替紮尼定與卡馬西平的療效相當且替紮尼定的安全性較好。李澤[21]收集了1960年以來治療三叉神經痛的六種藥物的隨機及半隨機對照試驗並對其進行了係統評價，指出替紮尼定與卡馬西平療效相當，雖長期療效不明確，但副作用小，可作為卡馬西平無效或不耐受時的補充選擇。
2.2.3 肌肉疼痛 李小宏[22]采用雙盲、安慰劑對照試驗對替紮尼定治療肌筋膜疼痛綜合征的臨床療效進行評價，患者的疼痛明顯改善，生存質量提高。豐幹鈞[23]等用替紮尼定聯合非甾體抗炎藥治療急性痙攣性疼痛，發現聯合用藥可提高療效，增加藥物的耐受性。
2.2.4在麻醉方麵的應用 替紮尼定可減少七氟醚最低肺泡濃度[24]減少揮發性麻醉藥、阿片類藥物和苯二氮卓類的用量。相對於可樂定，替紮尼定對運動功能和血壓的影響小，心血管副作用發生率低[25，26]。硬膜外麻醉應用替紮尼定聯合地塞米鬆可有效防治術後產生的腰背痛[27]。
3 用藥注意事項
3.1 毒副作用
應用所推薦的低劑量鹽酸替紮尼定片來解除疼痛性肌痙攣時，不良反應極少，包括嗜睡、疲乏、頭昏、口幹、惡心、胃腸道功能紊亂以及血壓輕度降低，通常為輕微而短暫[22，23]。
應用所推薦的高劑量鹽酸替紮尼定片治療中樞性肌痙攣時，上述不良反應較常見且明顯，主要是嗜睡、口幹及頭昏，不過嚴重到需要終止治療者極少[11-14]。