吳王朱元璋因武昌久未攻下，決定再次親征。到武昌之後，朱元璋察探地形，得知城東有一座高冠山，漢兵就駐紮在那裏，把它當做一道天然屏障。朱元璋審視完畢，對諸將說：“要破此城，必奪此山。你們哪個敢率兵上去？”諸將麵麵相覷，隻有傅友德奮然道：“臣願意效勞！”朱元璋大喜，問他需要多少兵馬。傅友德說：“幾百精兵足矣！”朱元璋讓他自行挑選。傅友德挑出五百名壯士，乘夜來到山下，一鼓作氣，還真奪下了高冠山。從高冠山俯瞰武昌，城中一切了如指掌。城中守將陳英傑向來驍勇，見高冠山被占，氣憤得不得了。第二天，竟然偷偷溜出城來，混到吳營裏麵，徑直來到中軍帳下。朱元璋坐在床上，突然瞧見陳英傑，便大聲喊道：“郭四，有刺客！”郭四是郭英的小名，當晚正輪他值班。聽到喊聲，郭英急忙持槍跑了進來，正巧碰上刺客，於是手起槍落，將他刺死。朱元璋解下自己穿的紅錦袍，披在郭英身上，拍著他的肩膀誇獎道：“你真是我的尉遲敬德啊！”
又過了一天，有探子來報，說漢將張必先帶著潭嶽一帶的兵馬前來支援，漢兵已經到夜婆山了。朱元璋說：“張必先來了，要用計勝他。”隨即召常遇春入帳，教他一條密計，讓他速速去辦。常遇春領命而去。過了五天，常遇春擒住了張必先，前來複命。朱元璋命人將張必先推到城下，對城中守將說：“你們唯一的希望張必先已經被我擒獲了！速速投降吧，免得生靈塗炭！”張定邊站在城上，問張必先：“你是怎麼被他們擒住的？”張必先說：“不用說了，漢數已終，兄弟還是趕快投降吧！”接著，朱元璋又派降將羅複仁入城招降。過了半天，羅複仁回來稟報，說陳理願意投降。朱元璋打開軍門，陳理帶著張定邊等人進來，低著頭跪在那裏。陳理尚且年幼，渾身顫抖，不敢抬起頭來。朱元璋不禁動了惻隱之心，親自將他扶起，和顏悅色地說：“我不治你的罪，你不要驚慌。”說完，又命陳理入城，勸慰他的母親。陳理母子見城中百姓吃不飽飯，就將府庫中的儲蓄全部取出買米賑災。旁邊的郡縣看到這種情況，全都望風歸降。朱元璋在武昌設立湖廣行中書省，命參政楊璟居守，並封陳理為歸德侯。後又在鄱陽湖康郎山以及南昌府兩個地方，建了陣亡將士祠，算是褒忠報功。
陳友諒氣數已盡，接著輪到張士誠了。張士誠聽說朱元璋西征，就趁機侵城略地，於是，南至紹興，北至通泰、高郵、淮安、濠泗，東北至濟寧，通通成了他的屬地，幅員遼闊，聲勢浩大。張士誠讓部下對其歌頌功德，並向朝廷邀封。朝廷不答應，張士誠就自稱吳王。隨後建府第，置官員。任用弟弟張士信為左丞相，妹夫潘元紹為參謀，一切政事都由他們二人做主。張士信荒淫無度，整天玩色子、看戲、奸淫婦女，身邊圍滿了狎客、歌伎。
朱元璋回到應天後，命徐達為大將軍，常遇春為副將軍，率領二十萬大軍討伐張士誠，並下令軍中：“此行不得妄殺一人！不得搶掠百姓！不得毀人房屋！不得掘張士誠的祖墳！”接著召徐達、常遇春入內，問他們，“你們準備先攻打哪裏？”常遇春說：“當然是直搗平江了。平江是張士誠的老窩，隻要攻破平江，其餘郡縣就可以不攻自破了。”朱元璋說：“錯！張士誠從鹽販起家，與張天麒、潘原明等人互相支援，倚為手足。一旦張士誠窮途末路，張天麒等人定會拚死相救。到時候，張天麒從湖州出兵，潘原明從杭州出兵，援兵四至，你如何取勝？如今之計，要先攻湖州，剪去他的羽翼，然後再移兵平江，這樣才能穩操勝券。”接著朱元璋又對徐達說，“前些天，張士誠的部將熊天瑞前來投降，我看他不是真心的。你不要把我的計劃泄露出去，隻管讓熊天瑞跟著，就說是要直搗平江。他一定會去通風報信。”徐達與常遇春領命而去。朱元璋又約李文忠攻打杭州，華雲龍攻打嘉興，同時發兵，牽製敵人的勢力。
徐達、常遇春率兵二十萬，從太湖攻向湖州，沿途戰無不勝，擒住了尹義、陳旺、石清、汪海等人。張士信駐守在崑山，聞風而逃。徐達查閱將士，發現少了一個熊天瑞，想必是到張士誠那裏報信去了。於是傳令火速前進，直達湖州的三裏橋。張天麒聽說徐達要來攻打，急忙率領偏將黃寶、陶子寶等人，分道迎戰。黃寶從南路出兵，正巧與常遇春碰麵，一戰即逃。常遇春追到城下，黃寶來不及入城，被常遇春擒獲。張天麒、陶子寶得知黃寶被擒的消息，不戰自退。徐達領兵圍住湖州，守兵都沒什麼鬥誌，惶惶不可終日。後來，援將李伯昇派荻港潛入城中，人心才稍稍安定下來。探馬將此事報告徐達，徐達就派將士環布在四周，截擊援軍。忽又聽說張士誠的部將呂珍、朱暹以及五太子等人，率兵六萬，已經到城東了。徐達便和常遇春說：“呂珍、朱暹都是驍勇悍將。還有什麼五太子，聽說是張士誠的養子，此人短小精悍，能從平地跳起一丈多高。我們還是小心為妙！”常遇春點頭說：“你來圍城，我去截擊援兵，隨機應變。”徐達點頭答應，分兵十萬給常遇春調遣。常遇春率兵來到姑嫂橋，連連築下十個堡壘，分別防守要隘。呂珍等人不敢上前，隻好在城東設下五個寨子，與常遇春相持。常遇春也不與他交鋒，一心隻想截斷他的糧道。