兩宮太後分別奉上尊號後，就輪到冊立皇後的問題了。孫太後的宮中有一名宮人名叫萬貞兒。萬貞兒四歲的時候，就被帶入宮中做些雜役。十幾年之後，居然出落成一個絕色女子。她豐容盛鬋，秀外慧中，身體豐滿圓潤，酷似當年的楊玉環。孫太後愛她聰明伶俐，就召入仁壽宮，讓她掌管衣飾。憲宗小時候朝見孫太後，貞兒曾在一邊攙扶過，與憲宗漸漸親昵起來。後來，憲宗再次被冊封為東宮，萬貞兒正是豆蔻芳齡，二人依然往來莫逆，兩小無猜。天順六年，孫太後駕崩，憲宗已經十四歲，漸漸地知道些人事，便將這位萬貞兒召到東宮。萬貞兒那時雖已年過三十，卻還是處子之身，姿色尚在，一點也不遜色於二十多歲的人。她之前因為無機可乘，不能入侍英宗，不免有些歎惜。現在能來服侍太子，當然使出渾身的手段，眉挑目逗地勾搭儲君。憲宗情竇初開，一番穿針引線之後，二人便如膠似漆，居然在那華枕繡衾間，試起了鴛鴦的勾當。從此二人相親相愛，形影不離。英宗對這一切毫不知情，隻知道東宮年齡漸長，應該幫他選妃。當下便由中官奉旨，選入淑媛十二名，由英宗親自端詳，留下三個人，一個姓王，一個姓吳，一個姓柏，都留在宮中，沒有冊立。英宗駕崩後，兩宮太後認為憲宗年已十六，不可不替他冊立皇後，於是命司禮監牛玉慎重選擇。牛玉認為先帝之前挑選的三個人中，吳氏最為賢惠，可充作皇後的人選。太後又親自察視，見吳女體態端方，也非常滿意，便命欽天監擇選吉日，冊封吳女為皇後。憲宗迫於母命，不好不從。
後位冊定下來之後，憲宗封萬貞兒為貴妃，王氏、柏氏為賢妃。萬貴妃雖驟然顯貴，但心中卻很不自在。每次覲見吳後，都裝出一副不高興的臉色。起初幾次，吳後還能勉強容忍，二十多天之後，便有些忍受不住，免不了出言訓斥。萬貴妃自恃寵幸，半句都不肯受屈，自然反唇相譏，甚至吳後說一句，她還要說兩句。吳後一時性起，竟命太監將她拖倒，自己取過杖來，連打了幾下。
這萬貴妃哪肯遭受這種委屈，回到自己宮中之後，哭泣不止。湊巧憲宗進來，她索性大哭起來，弄得憲宗莫名其妙，急忙詢問緣由。萬貴妃故意不說，後來經侍女稟報，憲宗這才知道原因，頓時龍心大怒，卷起袖子就要出門。貴妃見憲宗起身，料定他必然會去正宮那裏吵鬧，年少氣盛，反而會鬧得不成樣子，便搶先一步，拉住憲宗的衣角，將他勸了回來。憲宗又氣憤，又憐惜，慢慢替貴妃脫下衣服，隻見她那雪膚上麵，透露出好幾條杖痕，不由得大怒：“好一個潑辣貨，我要是懲治不了她，連皇帝都不做了！”萬貴妃嗚咽著說：“陛下請息怒！臣妾年老色衰，不及皇後年輕，還請陛下命臣妾出宮，免得被皇後看了礙眼。那時皇後自然心平氣和，臣妾也不用遭這種罪了。”憲宗說：“你不要這麼說，我明天就把她廢掉！”萬貴妃冷笑道：“冊立皇後是兩宮太後的旨意，陛下廢後，就不怕兩位太後動怒嗎？”憲宗答：“我自有辦法。”貴妃這才無話可說。憲宗便命內侍擺酒設宴，親自安慰貴妃，讓她消氣。酒後同入龍床，又是喁喁私語，無非是廢後的計劃，一直談到半夜，才同入好夢。
第二天，憲宗一起來，就到太後那裏抱怨，隻說吳後喜怒無常，並喜好歌舞，不足以母儀天下。錢太後一言不發，周太後卻勸阻：“剛做了一個月的夫妻就要廢易，太不成體統了。”憲宗：“太後如果不肯答應，兒臣情願不做皇帝。”周太後沉思了半天，才說：“先帝在世的時候，曾準備選立王氏，我聽司禮監牛玉說吳後比較賢惠，而且看她二人的姿色相貌不相上下，所以就冊立了吳後，哪知道她是這種脾氣。依我看來，皇兒能將就便將就過去，萬一不行，就改立王氏好了。”憲宗不好再說什麼，隻得應聲而出，轉身去報告萬貴妃，貴妃不以為然。憲宗一想，不如先廢了吳後，再作計議，於是麵諭禮部，即日廢後。禮部已經受了萬貴妃的囑托，並不勸阻。於是詔書一下，吳後隻好繳還冊寶，退居西宮。萬貴妃仍然覬覦皇後的位置，常讓憲宗到太後麵前請求。憲宗也有這個意思，便替她說情。太後嫌她年齡太大，始終不肯答應。好容易過了兩個月，後位還是沒有定下來。後來經太後屢屢降旨，催促冊立王氏。憲宗無奈，隻好立王氏為皇後。好在王氏性情柔婉，與萬貴妃算是相安無事，彼此還能湊合過去。
成化二年，萬貴妃生下一子，憲宗大喜。誰知不到一個月，孩子竟然夭折。後來，貴妃再也沒有懷孕，隻是一味嫉妒其他妃嬪，不讓憲宗臨幸她們。憲宗曾經偷偷摸摸地與妃嬪交歡過幾次，也曾暗結珠胎，但多被貴妃察覺，設法打掉。憲宗不但不恨，反而竭力奉承貴妃。貴妃喜歡的，全部寵用；貴妃討厭的，全部貶斥。貴妃的父親萬貴被封為都督同知，貴妃的弟弟萬通被封為錦衣衛都指揮使，還有眉州人萬安，與貴妃本來不是同族，他卻大獻殷勤，自稱是貴妃的侄子。貴妃於是轉達憲宗，馬上升他為禮部侍郎，入閣辦事。