波斯的南部有一個重要的城市，由希臘傭兵隊長蒙農駐守。蒙農曾建議焚燒亞曆山大軍隊沿途周邊的田地，以斷絕亞曆山大的補給，但由於波斯的地方總督憐惜他們的財產，這個建議未被采納。因此蒙農隻能聚集部隊，準備與亞曆山大正麵交戰。當他得到消息說波斯艦隊將很快地趕來支援，便率領軍隊打算奮戰到底。對蒙農的攻擊，亞曆山大十分慎重，他很快地召集了所有的艦隊，在敵方的艦隊尚未到達之前，將港口封鎖。他希望在時間上搶占先機。
經過一番考慮之後，亞曆山大還是解散了他的艦隊，而將主力放在陸軍的攻略上。他認為海軍艦隊所花的經費太多，但作戰的時候在質和量方麵都非常薄弱，發揮不出多大的效用，他不跟波斯艦隊正麵遭遇，而打算在陸上先把他們擊潰。他搶先占領了每一個港口，使波斯的軍隊沒有辦法停泊和登陸。亞曆山大在這次戰爭中贏得勝利，但隻是在陸軍方麵征服了敘利亞和腓尼基。以後的一年間，波斯軍隊在海上仍然非常活躍。半年之後，亞曆山大堅決主張將解散的希臘艦隊再次組織起來。
退守後的蒙農在小亞細亞的西南端建了一座堅固的城池，這座城易守難攻，有了它，不但可以確保波斯艦隊的根據地不被破壞，還能夠長期和亞曆山大作戰，使波斯有機會再度總反攻。波斯國王大流士三世十分欣賞蒙農的計劃，將小亞細亞的軍事行動都交給他指揮。亞曆山大還是第一次見到這麼堅固的城池，幾次進攻都無功而返。這種挫敗使他感到非常害怕，幾乎想逃回希臘去。經曆一番苦戰，亞曆山大幾乎全軍覆沒，但最終還是攻下了這座城市。蒙農沒有接受投降，他命所有的士兵分散逃出城外，又把整座城市放火燒毀。
遠征的第一個冬天來臨了，亞曆山大讓年輕的士兵們都回國去休假，而他自己並沒有休息，他將沿海一帶平定下來之後，再由內陸北上。到了第二年的春天，所有的士兵又再度集合。亞曆山大率領軍隊奪下了波斯帝國一個又一個海軍基地。
公元前333年春天，蒙農與亞曆山大進行了非常激烈的戰鬥。蒙農擁有非常優秀的海上艦隊，而這個時候的亞曆山大卻把希臘的艦隊解散了。因此在海上的戰爭蒙農完全占據了上風。這時小亞細亞沿海諸島都爭相和蒙農結盟。
此時的蒙農不但有波斯的支援，同時也獲得雅典的首肯，雙方私下有秘密的協定；此外他更積極地希望能夠直接打到馬其頓本土，但是小亞細亞戰雲密布，他不敢輕易嚐試這項大膽的計劃。在整個戰爭中，他隻是牽製住亞曆山大的力量，這對他來說是不能滿足的。他最大的願望就是要把戰場從小亞細亞再搬回希臘本土，尤其是馬其頓本土。
他這種想法是否存在實現的可能呢？這是誰也無法知道的，因為一切還沒來得及開展他就壯誌未酬身先死，他的死使小亞細亞的局麵立即轉變。雖然蒙農的部下繼承了他的遺誌，可是小亞細亞的軍事防衛卻隨著他的離世而土崩瓦解了。
得力幹將突然離世，大流士如失去左右手，作戰方針也變得消極退縮，亞曆山大打算趁機攻下小亞細亞。就在這個時候卻發生了一件意想不到的事：亞曆山大經過長途跋涉，疲憊過度，有一天他在河中沐浴，忽然感到強烈的痙攣，最後竟失去知覺當場昏了過去。醫生們診斷他很可能得了急性肺炎，已經危在旦夕，可他們沒有一個敢替亞曆山大治病，生怕萬一治不好會被定罪，隻有一個名叫腓力的醫生挺身而出。在獲得亞曆山大同意之後，腓力開始了治療。就在這個時候，一封又一封告密的信傳到了亞曆山大這裏，內容都說腓力醫生已被波斯王大流士收買，想加害亞曆山大。可亞曆山大卻麵不改色地喝下了腓力的藥，並很快康複了。除了腓力的醫術外，亞曆山大的用人不疑也救了自己一命。亞曆山大剛剛康複，傳令兵便飛奔來報，波斯王大流士率領的大軍離營地隻有兩天的行程。亞曆山大聽到這個重要的消息後立刻和將領們討論作戰計劃。
波斯王大流士料想亞曆山大一定會經過敘利亞關口而來的，因此選擇了一處平原地帶作為戰場，他認為這裏的地形對波斯大軍展開作戰十分有利。可是等待了一個月之久，大流士有點按捺不住了。