1966年
春領導並部署北方八省、市、自治區農業工作。2月1日，在國務院召集的北方八省、市、區抗旱會議上作題為《抗旱防澇，爭取豐收》的總結報告。3月5日，在北方八省、市、區農業小組彙報會上再作《改造北方農業的落後麵貌》的講話。3月7日，中共中央、國務院發出《關於成立北方八省（市、自治區）農業小組的通知》，周恩來任河北北京組組長。三四月間，繼續指導和部署華北地區農業抗災工作，並前往石家莊、邢台、邯鄲等地巡視打井抗旱及春播生產情況。
2月13日同部分駐外使節談話，要求抓緊對國外的科學技術考察。
2月23日接見出席全國林業會議的有關方麵的負責人，發表《植樹造林是百年大計》的講話。
3月8日河北省邢台地區發生強烈地震，之後，又連續發生餘震。多次主持會議商討部署抗震救災工作，並親往震中地區視察，發表《發展生產，重建家園》的講話。5月28日，向地震科學工作者作《加強地震科學研究》的演說。
4月10日同巴基斯坦《黎明報》記者談話，提出《關於中國對美國政策的四句話》。
同日中共中央批發江青2月間在上海召開的部隊文藝工作座談會《紀要》。座談會期間，江青曾露骨攻擊周恩來的文藝思想。
5月出席中共中央政治局擴大會議。5月16日，會議通過中共中央《通知》。
5月25日聶元梓等在北大貼出攻擊北大黨委和北京市委領導人的大字報。周恩來派人到北大，批評聶搞亂了中央部署，違反了黨的原則。
6月16日率中國黨政代表團出訪羅馬尼亞、阿爾巴尼亞、巴基斯坦等國。7月1日回到北京。
6月中共中央決定向北京市的大學和中學派出工作組，領導“文化大革命”。7月24日，周恩來致信劉少奇、鄧小平，認為派工作組的方式有其“普遍性和必要性”。
7月底根據毛澤東意見，中共北京市委召開大會宣布撤銷工作組，劉少奇、周恩來、鄧小平在會上講話，稱“老革命遇到了新問題”。
8月1日至12日出席中共八屆十一中全會，全會通過了《關於無產階級文化大革命的決定》。會後，除林彪外，劉少奇、周恩來等4位中央副主席職務不再提及，隻稱“中央政治局常委”。
8月18日陪同毛澤東接見北京紅衛兵，並發表講話。
8月30日寫下應予保護不受衝擊的黨和國家領導人、各民主黨派負責人的名單。之後，向紅衛兵發表講話，要求尊重宋慶齡，製止衝擊宋宅的行動。
9月初起草《關於紅衛兵的若幹意見》，要求紅衛兵學習政策，遵守紀律。
9月利用多種場合發表講話，並製定有關文件，主持起草社論，強調、宣講要“抓革命、促生產”。
10月不同意“資產階級反動路線”的提法，並向毛澤東麵陳自己的意見。
同月出席中央工作會議。會議期間，製止紅衛兵張貼劉少奇大字報的做法。
11月10日王洪文等在上海製造“安亭事件”，阻斷鐵路交通。批評王洪文等行為，要求恢複鐵路正常秩序。11月28日，又以國務院名義電告成都來京請願工人“不要妨礙生產和交通運輸”。
11月12日出席首都紀念孫中山誕辰一百周年集會。
11月中、下旬指導召開全國重點城市工業交通座談會，研究工礦企業開展運動的問題。會上，向與會者提出：“我不下地獄，誰下地獄？”“我不入虎穴，誰入虎穴？”
11月24日電告中共中央西北局，要求轉告紅衛兵不要公布和追查劉瀾濤等61人出獄的問題。
12月27日彭德懷被北京造反派從成都揪至北京。行前，周恩來告成都軍區派人同車護送。到京後，又指示北京衛戍區對彭加以保護。
1967年
1月上旬在江青、張春橋等人慫恿下，數千紅衛兵和造反派包圍中南海，要求揪批劉少奇、鄧小平、陶鑄等黨和國家領導人。周恩來親自前往說服群眾撤離，並嚴厲批評了清華大學紅衛兵1月6日騙揪劉少奇夫人王光美的行徑。
1月中、下旬對中央和地方奪權問題闡明看法，不讚成打倒一切，全麵奪權。