在成吉思汗出征金國中都（今北京）附近停留期間，花剌子模沙（國王）阿拉烏定·摩訶末（穆罕默德）派遣使節晉見成吉思汗，其目的是為了了解蒙古征服金國後的真實情況。成吉思汗盛情款待了使團成員。
1216年，成吉思汗派使者和商隊回訪花剌子模國（居今黑海東、威海西，錫爾河南）。1218年春，花剌子模沙在布哈拉接見了蒙古使者，同意成吉思汗的提議，雙方締結了和平通商協定。
可是事後不久，雙方就發生了兩起傷害友好關係的事件。第一件是邊界糾紛和武裝衝突。速不台消滅以忽都為首的篾兒奇惕殘餘勢力，正待勝利回師時，遭到花剌子模沙的追擊，一直追到謙謙州（今葉尼塞河），衝突中，花剌子模沙差點被俘。此後，當哲別受命消滅西遼時，花剌子模又搶先占領了直到訛答剌（在錫爾河上遊）為止的原屬西遼的領地，挑起了兩國間的邊界糾紛。
第二件是商隊被害事件。1218年，成吉思汗根據蒙古和花剌子模兩國達成的通商協議，派出由450人組成的大商隊，用500峰駱駝馱著金、銀、絲綢、貂皮等貴重商品，帶著成吉思汗給花剌子模沙的信前往花剌子模。然而有人報告摩訶末說，商隊中有成吉思汗的密探。
摩訶末在沒有弄清事情真相的情況下，便下令處決商隊成員，並沒收其全部財物。亦納勒出黑遵照摩訶末的命令，殺害蒙古商隊成員，其中隻有一人從牢裏逃出，得以幸免，向成吉思汗報告了商隊被害經過。
成吉思汗決定親率大軍向花剌子模問罪，令其弟斡赤斤留守蒙古，木華黎繼續率軍與金朝作戰。1219年六月，蒙古大軍從克魯倫河畔出發，越阿爾泰山至也兒的石河（額爾齊斯河）畔度夏。術赤、察合台、窩闊台、托雷及大將速不台、哲別、大斷事官失吉忽圖忽等隨行。
總計兵力10至15萬（當時被蒙古征服西夏拒絕出兵，結果導致蒙古出兵西夏）。
當時，花剌子模雖是一個大國，有兵40萬，但是，大部分領土是剛剛兼並的，統治還未穩固，而且統治上層內部不團結，摩訶末與其母親禿兒罕可敦及其所屬的突厥、康裏部落首領不和。另外，摩訶末與速不台所率蒙古軍交鋒後，亦知蒙古軍善戰，因此，蒙古軍到來時，摩訶末沒有率軍迎敵，下令各地堅守城鎮，采取了消極防禦的戰略。
1219年秋，蒙古軍經長途行軍至訛答剌。在此兵分四路，一路由察合台和窩闊台率軍攻訛答剌；一路由術赤沿忽章河（錫爾河）攻其下遊城市氈的；一路由阿剌黑那顏率領攻打上遊的別納客忒（今烏茲別克斯坦塔什幹南）、忽氈（今塔吉克斯坦列寧納巴德市）等地；一路由成吉思汗與拖雷率主力渡錫爾河，越沙漠直趨河中地區的不花剌。
1220年三月，術赤等三路軍馬全部占領了錫爾河兩岸的城市，成吉思汗的中路軍也占領了伊斯蘭教的文化中心布哈拉城，完全切斷了花剌子模新都撒馬爾罕（今烏茲別克斯坦主要城市）和舊都烏爾根奇（今土庫曼尼亞城市，漢籍曾寫為兀龍格赤）之間的交通。
1220年五月，蒙古四路大軍在撒馬爾罕城下會師，合圍撒馬爾罕。經過6天的苦戰，才得以攻克撒馬爾罕城。當時撒馬爾罕城守軍約11萬。城破之前，花剌子模沙已從城內逃跑，成吉思汗遂命耶律阿海留守城內，哲別、速不台率3萬騎兵追擊摩訶末；窩闊台率術赤、察合台進攻兀龍格赤；成吉思汗和托雷向阿富汗推進，進攻巴裏黑（今阿富汗馬劄裏沙夫西）、塔裏寒（今阿富汗塔利甘）等地。
哲別等奉命專追摩訶末，一路不停駐，也不殺掠，緊追不舍。摩訶末東躲西逃，最後逃到裏海南岸一個島上，大約於年底病死，傳位於其子劄蘭丁。
1220年七月，窩闊台率領的5萬兵馬攻打烏爾根奇。當時，城內守將是忽馬爾，統帥著11萬大軍，日夜堅守。該城防衛工事十分堅固。蒙古軍在城周圍安營紮寨，一麵遣使召諭居民投降，一麵忙於做攻城前的準備。待攻城的器械齊備後，蒙古軍立即向城內發動了全麵進攻。於當日破城，進入街區後，士兵到處燒殺，由於居民的頑強抵抗，蒙古軍不得不轉入巷戰。襲擊阿姆河橋的3000蒙古兵，無一生存。經過7天的激烈戰鬥，才占領了全城。根據誌費尼《世界征服者史》記載，烏爾根奇的11萬守軍，全部陣亡。工匠和婦女、兒童被當作俘虜，運送到蒙古。烏爾根奇（兀龍格赤）的失守，使河中地區全部被蒙古軍占領。
之後，成吉思汗和托雷率軍南下，先後攻占了那黑沙、忒耳迷（今烏茲別克斯坦的卡兒施、貼爾美茲）和巴裏黑。托雷帶領一支由萬人組成的精銳部隊，由巴裏黑出發，向呼羅珊諸州（今阿姆河以南，興都庫什山脈以北地區）進軍。成吉思汗轉向塔裏寒。由於塔裏寒城堡軍民的英勇抵抗，使蒙古軍久攻不克，直到托雷率大軍增援，塔裏寒才被占領。
蒙古軍主力進入呼羅珊地區後，劄蘭丁在哥疾寧集結軍隊，與蒙古軍作戰，在今阿富汗境內查裏卡東北的八魯灣打敗了由成吉思汗養弟失吉忽禿忽率領的三萬蒙古軍。