龐培手下的另一支部隊作為別動隊開往南方，進入因被亞美尼亞侵略而一片荒蕪的敘利亞，預定在那裏等待龐培向帕提亞展示羅馬軍威後過來會合。當然，這支軍隊也不能等在那裏什麼都不幹。當時的敘利亞名義上是塞琉古王朝統治，但實際上處於無政府狀態。龐培的部隊迅速控製了當地的局麵，靜候龐培。
自從蘇拉死後，米特拉達梯一直在耍弄羅馬的將軍們，現在輪到他被耍弄了。這位67歲的東方君主，在與41歲的龐培的心理較量中，完全處於下風。米特拉達梯豁出全部家當，將藏在各處的金銀財寶全部拿了出來，動員了包括奴隸在內的人民從軍，總算又湊起一支3.6萬人的隊伍。但龐培的視線根本不往北邊轉移，就像沒他這個人似的。米特拉達梯又向龐培提出講和，條件是承認羅馬的霸權，甘居同盟國地位，並支付賠款。龐培的回答是，隻要求米特拉達梯自身臣服。這下可傷了一心想做希臘主義式帝國君主、與羅馬抗爭了半個世紀之久的米特拉達梯的自尊。他沒有再派出回話的使者。米特拉達梯再次呼籲與帕提亞王國建立同盟關係，卻沒有得到回應。絕望之餘，他離開亡命的高加索山脈，鼓動黑海沿岸的部落一起參加西征。米特拉達梯遊說說，要以手中的3.6萬名士兵為主力，率領他們經過色雷斯、馬其頓、潘諾尼亞向西方進軍，並且雇傭居住在多瑙河附近的凱爾特人，越過阿爾卑斯山進攻意大利。然而事到如今，誰也不再相信這個又老又孤立的男人的幻想。雪上加霜的是，連米特拉達梯的兒子法爾納凱斯也對父親絕望了，公開和米特拉達梯決裂，造父王的反。米特拉達梯此前因懷疑兒子加害於己已經殺死了四個兒子。在高加索山中一直沒有什麼作為的米特拉達梯，如今到了黑海沿岸已不能再殺人了。而且本都國王的高官們此時也明確表示拋棄國王，站在了王子一邊。法爾納凱斯王子派使者去向龐培表明了本都國王願臣服羅馬、請羅馬接納的請求。
看到本都國王米特拉達梯的慘狀後，龐培沒有了後顧之憂，立即率軍進入敘利亞。經由安提阿進入大馬士革後，未流一滴血就讓已徒具虛名的塞琉古王朝從曆史上消失了。亞曆山大大帝的遺產隻剩下了另一個繼承國埃及的托勒密王朝。從此敘利亞變成羅馬的行省，羅馬派出總督駐在大馬士革，行使管理職權。
敘利亞變成羅馬的行省後，國王被強製退位，但其國家政體的支持係統並未解體。既然未解體，就需要人員更替，龐培就把國家政體支持係統的主要成員全部換成年輕人。能夠讓曆時250年的塞琉古王朝未流一滴血而滅亡，與龐培這一招有很大關係。
中東地區不是未開發之地，已經有較為發達的城市文明。龐培就以城市為主體來恢複當地的秩序。當時敘利亞的五個主要城市，從南向北依次為安提阿、塞琉古城、《聖經》語言（希伯來語）的發源地比布魯斯、貝魯特和大馬士革。龐培設計了以城市為主體、各城市相對獨立的治理模式，各中心城市享有一定的自主權，承擔起本城市的治理職責。各城市之上，設置羅馬派來的總督。龐培這樣安排也是為了避免敘利亞的內亂，因為內部紛爭從來是招致外來入侵的最主要原因。
在敘利亞這些城市與幼發拉底河之間的中間地帶居住著貝都因部落，龐培率軍平定了那裏，然後與貝都因人締結了同盟協議。龐培這樣做，是為了在敘利亞行省與幼發拉底河之間設置一個緩衝地帶。
龐培在大馬士革忙於重整中東格局，恢複羅馬霸權下的秩序。這期間，很多有地位的猶太人前來拜訪他。猶太的內亂時有發生，常依賴羅馬來進行調停。龐培就命他們重新考慮是否還要堅持“政教合一”的統治模式。然而這卻遭到了虔誠的猶太教徒的強烈反對。於是耶路撒冷成為羅馬軍的下一個進攻對象。
攻下耶路撒冷城並不費力，但由於該城市內街區密集、建築物眾多，如果防守者占據神廟林立的地區進行抵抗，進攻者需要三個月的巷戰。攻下耶路撒冷後，龐培獨自一人去了猶太神廟。由於在羅馬、希臘等多神教的神廟有不能攜帶武器進入的規定，龐培就遵守這個規矩，去猶太神廟連武器都沒帶。由於在希臘、羅馬的神廟中，參拜者可以進到神廟深處的“聖所”向神祈禱，龐培以為猶太神廟也如此，就信步走進了神廟深處不對普通參拜者開放的地方。進入後才發現，猶太神廟內的“聖所”內，不像希臘、羅馬神廟那樣擺有神的雕像，而是什麼也沒有。龐培對此很詫異，因為詫異，他什麼也沒有做就趕快出來了。