蜀漢得知曹丕稱帝的消息後，大臣們便擁立劉備承繼漢家帝位。221年，漢中王劉備正式在成都即皇位，這就是漢昭烈帝。
由於孫權重用呂蒙，用計襲取了荊州，殺了關羽，使得蜀漢和東吳的矛盾越來越激化。劉備即位之後，便調集75萬大軍，以替關羽複仇為名，進攻東吳。劉備出兵前，張飛的部將叛變，殺了張飛投奔東吳。劉備舊恨未報又添新仇，報仇心切的他命令大軍急進。蜀軍先鋒吳班、馮刁很快攻占巫縣（今四川巫山）、姊歸（今四川姊歸）。
東吳君臣嚇得要命，趕緊派使者向劉備求和，但都沒有效果。孫權正在著急的時候，大臣闞澤以全家擔保舉薦陸遜為統帥。於是孫權封鎮西將軍陸遜為大都督，賜給他寶劍印綬，帶領5萬人馬抵禦蜀軍。
第二年正月，劉備到了姊歸。蜀軍水陸並進，直抵夷陵（今湖北宜昌東南）。劉備率領主力，進駐猇亭（今河北宜都北）。他在長江南岸，沿路紮下營寨，水軍也棄舟登陸。從巫峽到夷陵的六七百裏山地上，蜀軍一連設置了幾十處兵營，聲勢非常浩大。
陸遜看到蜀軍士氣旺盛，又占據了有利地形，很難攻打，就堅守不出。這時，東吳的安東中郎將孫桓被蜀軍包圍在夷道（今湖北宜都西北），派人向陸遜求救。陸遜手下的將領，也紛紛要求派兵救援。陸遜對大家說：“孫桓很得軍心，夷道城池牢固，糧草也很充足，不必憂慮，等我的計謀實現以後，孫桓就自然解圍了。”
東吳眾將見陸遜既不肯攻擊蜀軍，又不肯救援孫桓，認為他膽小怕打仗，都在背地裏憤憤不平。
劉備在夷陵受阻，從這年（222年）一月到六月，一直找不到決戰的機會。他為了引誘吳軍出戰，命令吳班帶領幾千人馬，到平地上紮營，擺出挑戰的架勢。事先在附近山穀裏埋伏了8000精兵，等候吳軍。東吳眾將以為機會來了，都想出擊。陸遜阻止說：“蜀兵在平地裏紮營的兵土雖然少，可是周圍山穀裏一定有伏兵。我們不能上這個當，看看再說。”劉備見陸遜不上當，便把埋伏在山穀中的伏兵撤出。這一來，東吳諸將都佩服陸遜了。
陸遜通過觀察，心中已經有數了，於是決定進行反擊。陸遜先派一支軍隊試攻蜀軍一處兵營。這一仗，吳軍雖然打敗了，但陸遜卻找到了進攻蜀軍的辦法。
接著，陸遜命土兵每人拿著一把茅草衝入蜀營，順風點火，發動火攻。那天晚上，風刮得很大，蜀軍的營寨都是連在一起的，一個營起火，便延燒到另一個營。頓時，蜀軍的營寨陷入了一片火海之中。陸遜率領大軍，乘機反攻，一連攻破蜀軍40餘座營寨，殺死蜀將張南、馮刁等人。蜀軍紛紛逃命，包圍夷道的蜀軍也都潰逃了。
劉備逃到夷陵西北的馬鞍山。陸遜督促大軍四麵圍攻，又殺死蜀軍一萬多人。劉備乘夜衝出重圍，逃歸白帝城（今四川奉節東）。
這一場大戰，蜀軍幾乎全軍覆沒，軍用物資也全被吳軍繳獲。曆史上把這場戰爭“夷陵之戰”，又稱為“猇亭之戰”。