第一節 人類疾病動物模型的概述
一、人類疾病動物模型的定義
人類疾病的動物模型（animal models of human diseases）是指醫學研究中建立的具有人類疾病模擬表現的動物實驗對象和相關材料。人類各種疾病的發生、發展是十分複雜的，但人不能作為實驗的對象，僅從臨床表現、屍體解剖所見，想全麵了解和闡明疾病的本質和它的發生、發展是不夠的。這就必須借助動物複製出類似人類的各種疾病及某些生命現象的模型進行研究，並將研究結果推論到人類，闡明生命的奧秘，認識人類疾病的發生和發展規律，從而有效地防治人類疾病。
二、人類疾病動物模型的分類
（一）按產生原因分類
人類疾病動物模型種類很多，按產生原因，可分為自發性、誘發性、抗疾病和生物醫學動物模型。
1.自發性疾病動物模型（spontaneous animal model）是指實驗動物未經任何有意識的人工處理，在自然情況下動物自然發生的疾病，或由於基因突變的異常表現通過遺傳育種保留下來的動物模型。自發性疾病動物模型以遺傳病和腫瘤居多。
很多自發性疾病動物模型在研究人類疾病中有很重要的價值。如自發性高血壓大鼠、中國地鼠的自發性真性糖尿病及裸鼠、小鼠和大鼠各種自發腫瘤以及肥胖症小鼠、腦中風大鼠等。自發性疾病動物模型的優點是在一定程度上減少了人為因素，更接近自然的人類疾病。其缺點是目前發現的疾病種類有限，飼養條件要求高，自然發病率低，發病周期長，不可能大量應用，如山羊家族性甲狀腺腫、牛免疫缺陷病（BIV）等。
2.誘發性疾病動物模型（experimental artificial or induced animal model）是指通過使用物理、化學、生物等致病手段，人為地造成動物組織、器官或全身形成類似人類疾病的動物模型，又稱為實驗性動物模型，即人工地誘發出特定的疾病，以供研究。如接種細菌或病毒使動物患相應的傳染病，用化學致癌劑、放射線、致癌病毒誘發動物的腫瘤等。誘發性疾病動物模型具有能在短期內複製出大量的疾病動物模型，並能嚴格控製各種條件，使複製出的疾病模型適合研究目的的需要。因而為近代醫學研究所常用。但誘發性疾病動物模型和自然產生的疾病模型在某些方麵畢竟存在一定的差異，而且有些人類疾病不能用人工方法誘發出來。
（1）物理因素誘發動物疾病模型是指常見的物理因素，如機械損傷、放射線損傷、氣壓、手術等許多因素。使用物理方法複製的動物模型，如用外科手術方法複製大鼠肺水腫動物模型、大鼠急性肝功能衰竭動物模型和放射線方法複製萎縮性胃炎動物模型以及大、小鼠和犬的放射病模型等。采用物理因素複製動物疾病模型比較直觀、簡便，是實驗中常用的方法。
（2）化學因素誘發動物疾病模型是指常見的化學因素如化學藥致癌、化學毒物中毒、強酸強堿燒傷、某種有機成分的增加或減少導致營養性疾病等。應用化學物質複製動物疾病模型，如用羥基乙胺複製大鼠急性十二指腸潰瘍動物模型、用D-氨基半乳糖複製大鼠肝硬化動物模型，用缺碘飼料複製大鼠缺碘性甲狀腺腫動物模型和應用膽固醇鹽、甲基硫氧嘧啶及動物脂肪油複製雞、兔、大鼠的動脈粥樣硬化症動物模型。由於不同品種的動物對化學藥物耐受量不同，故應用時應注意劑量。特別是有些化學藥物代謝易造成許多組織、器官損傷，可能影響實驗觀察，應在預實驗中摸索好穩定的實驗條件。
（3）生物因素誘發動物疾病模型傳染病、寄生蟲病、微生物學和免疫學等研究經常使用生物因素複製動物模型。常見的生物因素如細菌、病毒、寄生蟲、生物毒素等。在人類疾病中，由生物因素導致發生的人畜共患病（傳染性或非傳染性）占很大的比例。如以柯薩基B族病毒複製小鼠、大鼠、豬等心肌炎動物模型；以福氏Ⅳ型痢疾杆菌或誌賀杆菌複製猴的細菌性痢疾動物模型；以錐蟲病原體感染小鼠，複製錐蟲病小鼠動物模型；以鉤端螺旋體感染豚鼠，複製由鉤端螺旋體引起的肺出血動物模型。
（4）複合因素誘發動物疾病模型以上3種誘發動物模型的因素都是單一的，有些疾病模型應用單一因素誘發難以達到實驗的需要，必須使用多種複合因素誘導才能複製成功。這些動物疾病模型的複製往往需要較長時間，方法比較繁瑣，但與人類疾病比較相似。如複製大鼠或豚鼠慢性支氣管炎動物模型可使用細菌加寒冷方法或香煙加寒冷，也可使用細菌加SO2等方法來複製。以四氯化碳（40%棉子油溶液）、膽固醇、乙醇等因素複製大鼠肝硬化動物模型等。
以上兩大類動物模型各有其優缺點。有很多疾病可用不同的方式獲得。如有不少的自發性腫瘤模型，也可用各種致癌劑誘發產生。但是它們的發病機製和疾病的內在特征存在各自的特點，如自發性腫瘤和誘發性腫瘤對藥物的敏感性有明顯的不同。
3.抗疾病的動物模型（negative animal model）是指特定的疾病不會在某種動物身上發生。因此可借以探討為何這種動物對該疾病有天然的抵抗力。如哺乳動物易感染血吸蟲病，而洞庭湖流域的東方田鼠卻不感染血吸蟲病，因而可用於血吸蟲感染和抗血吸蟲病的研究。
4.生物醫學動物模型（biomedical animal model）是指用動物生物學特性來提供人類疾病相似表現的疾病模型。如沙鼠缺乏完整的腦底動脈環，左右大腦供血相對獨立，是研究中風的理想動物模型。鹿的正常紅細胞是鐮刀形的，多年來被用做鐮刀形紅細胞貧血研究。但這類動物模型與人類疾病存在著一定的差異，研究人員應加以分析比較後再應用。
（二）按係統範圍分類
人類疾病動物模型按係統範圍可分為如下2類。
1.疾病的基本病理過程動物模型（animal model of fundamental pathologic processes of disease）是指各種疾病共同性的一些病理變化過程模型。致病因素在一定條件下作用於動物，使動物組織、器官或全身造成一定病理損傷，出現各種功能、代謝和形態結構的某些變化，其中有的變化是許多疾病都可能發生的、共有的，不是某種疾病所特有的變化，如發熱、缺氧、水腫、休克、彌漫性血管內凝血、電解質紊亂、酸堿平衡失調等，均可稱之為疾病的基本病理過程。
2.各係統疾病動物模型（animal model of different system disease）是指與人類各係統疾病相應的人類疾病動物模型。各係統疾病模型分為消化、呼吸、心血管、泌尿、神經、血液與造血係統、內分泌、骨骼等係統的動物模型；也包括按科分類，如傳染病、婦科病、兒科病、皮膚科病、五官科病、外科病、寄生蟲病、地方病、維生素缺乏病、物理損傷疾病和職業病等動物模型。
（三）按模型種類分類
疾病模型的種類包括整體動物、離體器官和組織、細胞株和數學模型疾病模型，也是研究人類疾病常用的手段。
（四）按中醫藥體係分類
傳統醫學使用動物模型至今已有30多年的曆史，根據中醫證型分類，動物模型可分為陰虛動物模型、陽虛動物模型、氣虛動物模型、血虛動物模型、脾虛和腎虛動物模型、厥脫證動物模型等。按中藥理論分類，人類疾病動物模型包括解表藥、清熱藥、瀉下藥、祛風濕藥、利水滲濕藥、溫裏藥、止血藥、止咳藥、化痰藥、平喘藥、安神藥、平肝息風藥、補益藥、理氣藥、活血化淤藥等動物模型。中醫藥動物模型，不論從“證”或從“藥”分類，每個證的動物模型不止一種動物一種方法，但由於中醫藥的特殊理論體係，評價標準和觀察指標十分準確的動物模型並不多，許多動物模型有待進一步完善和改進。
三、人類疾病動物模型的意義
1.避免在人體進行實驗臨床上許多病如外傷、中毒或腫瘤等的研究不可能在人體重複進行。如腫瘤的病因研究，我們隻能從詢問及流行病學調查、回顧性調查中推測其病因，而不能確定為何種原因。但可在動物身上進行致癌實驗，給予某種致癌物，觀察癌腫的發生和發展。動物可作為人類的替難者。
2.簡化縮短研究周期動物模型可以作為人類疾病的“縮影”。臨床上，人類疾病有很多病潛伏期長、有的病程很長。研究觀察周期太長，如高血壓、慢性支氣管炎、肺心病及腫瘤等，這些病的發生和發展都很緩慢，要幾年、十幾年，甚至幾十年，而有的致病因素需要隔代或幾代人才能顯示出影響來，人類平均壽命可達60～70歲，但作為一個醫生或研究者，一生很難觀察到三代人，這就影響了係統性的研究。許多實驗動物生命周期短，在實驗室內可以進行幾代甚至十幾代的觀察。
3.提供發病率較低的疾病材料臨床上，有些疾病不易收集，如放射病、烈性傳染病、遺傳病、腫瘤等，但在實驗室可以隨時在實驗動物身上進行複製。
4.可以嚴格控製實驗條件，增強實驗材料的可比性臨床上，人類疾病有很多，並且十分複雜，各種因素均起作用。患心髒病的病人，可能同時患有呼吸係統疾病或腎髒病，即使疾病完全相同，因病人的年齡、性別、體質等不同，對疾病的發生和發展均有影響。應用實驗動物來複製疾病模型可選擇同品係、同性別、年齡、體重等相同條件的標準實驗動物，用單一的病因作用複製各種疾病。
5.樣品收集方便，結果容易分析在臨床上，觀察病人絕大多數隻能看到病人在疾病發展過程的某個片段，如同看電影中的幾個鏡頭，而動物模型可看到全部電影的過程，有始有終。研究者按實驗目的需要隨時收集各種樣品，甚至及時處死動物收集標本。
6.有助於全麵認識疾病的本質有些病原體可在人體致病，又可引起某種動物患病，其臨床表現各有特點，通過對人和畜進行比較研究，可充分的認識同一病原體在不同機體引起的損害，全麵的認識該疾病的本質。
應對動物模型有一個正確的評估：在醫學科學研究中動物模型的最終目的是為了防治人類疾病。因此，疾病動物模型結果可靠程度取決於模型與人類疾病的相似性。沒有一種動物模型能全部複製出人類疾病的所有表現。模型隻是一種外延法的間接研究。因此，模型實驗結論的正確性是相對的，還必須在人體得到驗證。在複製模型過程中一旦出現異於人類疾病的情況，要隨時分析差異的性質和程度，找出相平行的共同點，正確評估其價值。
四、人類疾病動物模型的複製原則
1.盡可能重現所要求的人類疾病的模型複製的動物模型應盡可能近似人類相應的疾病，避免使用與人類疾病相似性很小的動物疾病作為模型。在實驗設計時要充分了解所用動物模型的全部信息，即了解動物的特性、誘發條件、疾病的表現和病變部位，並分析是否能達到預期的結果。如研究動脈粥樣硬化病，可選用的實驗動物很多，兔是其中之一，易於複製是常選用的動物。但須了解兔為食草動物，它需要膽固醇劑量比人高的多，病變部位不出現在主動脈弓，病理以纖維組織和平滑肌增生為主，與人發生的病變差異較大，而豬是較理想的實驗動物。
2.選用有實用價值的、標準化的實驗動物應遵循適合大多數研究人員使用，便於操作，容易複製，還便於采集標本。應使用標準化的實驗動物。對於慢性疾病模型，動物須有較長的生存期，以便長期觀察，以免模型完成時動物已瀕死或因並發症死亡。如研究慢性支氣管炎，普通級別的大、小鼠在開放環境下飼養是不適宜的，因易感染肺支原體可高達90%，易與某些因子誘發的慢性支氣管炎的病變相混淆。做這種實驗應用SPF級大、小鼠，飼養在屏障係統內。
3.經濟易行複製動物模型時，應遵循經濟易行的原則。盡管靈長類動物與人最近似，複製的疾病模型也很相似，但它稀少，價格昂貴，除非十分重要的研究，非用它不可，一般實驗多不采用。多用小動物如小鼠、大鼠、地鼠、豚鼠等，同樣可複製出相似人類疾病的模型，而且它們的遺傳背景大多明確，質量和規格可任意選擇，且價廉易得，便於管理。
4.不能盲目的使用近交係動物近交係動物遺傳背景清楚，反應均一，個體差異小，廣泛的用於複製疾病模型。但使用近交係時應注意到：①動物形成亞係後，不應再視為同一品係，要充分了解新品係的特征和背景材料；②即使作為已形成模型的品係，由於不適當的育種方法和環境改變，還可發生新的基因突變和遺傳漂變，即存在著變種甚至斷種的危險；③國外常用2種近交係交配成的雜交1代動物作為模型。
第二節 動物模型在人類疾病研究中的應用
一、腫瘤動物模型
實驗動物腫瘤模型對腫瘤的病因、發病機製及防治方法的研究，都有著非常重要的意義。新的高效低毒抗癌藥物的研製，是人類攻克腫瘤的主要手段之一。在新的抗癌藥物的研製中，除了常用的大鼠和小鼠外，還有用豚鼠、倉鼠、豬、兔、鳥、魚及靈長類等動物。抗癌藥物研究中動物模型的選擇，主要有以下幾種類型。
（一）自發性腫瘤模型
自發性腫瘤模型（animal model of spontaneous tumor）是一類不經人工處置而自然發生的腫瘤模型，其發病類型、發病率和實驗動物的品種、品係有關。如C3H動物的乳腺癌發病率為97%，AKR動物的自發性淋巴性白血病的發病率雌性為76%～99%，雄性68%～90%。
應用自發性腫瘤模型有獨特的優點。首先自發性腫瘤的腫瘤發生率與人類腫瘤發生率更相似，實驗結果易推廣於人。其次對影響腫瘤發生、發展的因素容易觀察，但是腫瘤的發生從時間上參差不齊，數量有限，實驗時間長，所需動物數量較多，耗費大。
（二）誘發性腫瘤模型
誘發性腫瘤模型（animal model of induced tumor）是用化學致癌物質、物理因子或生物因子來誘導，如二苯苄芘誘發纖維肉瘤；黃曲黴毒素B1及奶油黃可誘發大鼠肝癌；N-甲基-N-硝基-亞硝基胍（MNNG）誘發大鼠胃癌；二乙基硝胺（DEN）可誘發小鼠肺癌，γ-射線及某些病毒均可在某種動物中誘發出不同類型的腫瘤。這些都已用於實驗腫瘤的研究，並且對新的防治腫瘤藥物的研究也是有幫助的。
誘發癌的過程通常很長，個體潛伏期差異很大，腫瘤細胞形態特征變化很大，而且有些又可誘發多部位腫瘤，所以作為抗癌藥物篩選模型很罕見。可是作為病因學研究，或者作為預防性藥物的研究，具有其獨特價值。