費米根據泡利不相容原理，於1925～1926年與英國物理學家狄拉克各自導出量子統計中的“費米—狄拉克統計”。1934年，費米開始了史無前例的關於中子引起的核反應的研究，提出熱中子的擴散理論。他在用中子轟擊鈾原子的核反應實驗中，得到了一種“新元素”。當時他把這種元素起名為“超鈾”元素，首創了β衰變的定量理論，為原子能研究奠定了重要的理論基礎。
在一開始用中子轟擊原子核實驗時，費米自己動手製成了粗糙的蓋革計數器，然後叫人準備了一個以釙蒸發入鈹這種形式的中子放射源，但是由於放射出的中子較少，該實驗未取得進展。於是，費米改用氡氣作中子源。經計算，這個放射源每秒鍾可以提供10萬個中子。他打算把周期表上絕大部分元素都輻照一遍。他從最輕的元素依次開始實驗。他獨自一個人先輻照水，這樣就同時試驗了氫和氧，然後又試驗了鋰、鈹、硼和碳，但未能使它們具有放射性。但費米並不氣餒，他又試驗了氟化鈣。經過幾分鍾的輻射後，他立即將氟化鈣移到計數器附近，計數器剛開始跳動加快，以後很快慢了下來，約到10秒鍾時減到一半。不久，他又試驗了鋁，同樣取得了成功，不過測得的半衰期為12分鍾，與約裏奧夫婦的發現（半衰期約為3分鍾）不一致。為了將實驗工作繼續下去，他找了幾個助手幫忙，最後基本上把周期表上所有的元素都試了一遍。費米對觀察的結果進行了總結，發現氫元素一般放出一個質子或一個α粒子而嬗變為更輕的元素。如鐵經中子轟擊後變成了具有放射性的錳。但是原子核四周的電屏障既阻礙粒子的進入，又阻礙它的排出，而且這道屏障隨著原子序數的增大而強度加大。因此，重元素不是變輕而是變得更重：它們捕獲了轟擊它們的中子，放射出γ射線以去掉中子的結合能，這樣由於增加了質量而未增加或減少電荷，就成為比它們自己更重一點的同位素。經過一段延緩時間，這種同位素放射出β射線而衰變為一種新元素，其在元素周期表上的位置比不放射β射線時的位置後移了一位，因為原子核中增加了一個正電荷，現在的原子序數為原來的原子序數加一。
費米到最後用鈾做實驗。他們用氡放射源照硝酸鈾，結果發現其產物有幾種不同的“半衰期”：一種是1分鍾左右，一種是13分鍾左右，還有尚未確切測定的更長的半衰期。所有這幾種產物都放射出β粒子。而放射出β粒子的元素的原子序數都應加一。看起來嬗變可沿著周期表向上發展到尚未為人所知的人造元素的新領域中去證實這一驚人的可能性，費米需要用化學分離法來證明中子轟擊產生了比鈾更重的元素。1分鍾半衰期過短，難以進行研究。因此，他集中力量於那半衰期為13分鍾的物質。他和助手經過一係列化學試驗證明了這種物質不是已知的重元素，如鏷（91）（括號內數字表示原子序數，下同）、釷（90）、錒（89）、鐳（88）、鉍（83），也不是鉛（82）。他推測可能得到第93號元素，並把這種可能性報告給《自然》雜誌：“由於已經證實這種半衰期為13分鍾的物質不是很多種重元素，可以設想這個元素的原子序數或許大於92的可能性。”
費米花了四年時間完成了西拉德稱之為“令人厭煩”的工作。盡管西拉德取得了世人矚目的成就，但卻沒有弄清鈾經過氡照射後的產物到底是什麼，結果錯過了發現核裂變的機會。
科學研究中有人錯失機會就有人會抓住機遇。費米實驗小組在用中子轟擊銀的實驗中發現：他們把銀圓柱筒放在實驗室中不同的地點則產生不同的放射性。中子源在木桌上輻照銀會比在大理石桌上輻照銀得到的放射性強得多。費米覺得這是一個值得研究的現象，就決定親自動手。那一天，費米忽然覺得該試驗一下在入射中子前麵放入鉛會產生什麼樣的效應。但到開始放的時候，他又改變了主意，將一塊石蠟放在原來打算放鉛的位置上。結果奇跡出現了，產生的放射性強度劇增。顯然，這種強烈的放射性是由於產生放射性的輻射為石蠟所過濾造成的。但如何解釋這一現象呢？費米陷入了深深的思索。幾個小時後，他想出了答案：是中子同石蠟中的氫核發生碰撞，使中子的速度減慢下來。過去大家一直認為，用速度快的中子轟擊原子核更好一些，因為速度快的質子和α粒子一向是更好的，但是這種類推忽略了中子特有的中性。一個帶正電荷的粒子需要能量來推動它穿過原子的電屏障，一個中子則不需要。事實是中子減慢，使它在其核附近有更多的時間，這就更易於被核捕獲。