忽必烈掌管漠南漢地軍國庶事之後所實行的一係列措施，使中原地區得到了初步的治理，人戶逐漸增加，經濟慢慢地恢複起來，為忽必烈奪取政權奠定了經濟基礎。
淳佑十二年（公元1252年），蒙古發動了對南宋的大規模軍事進攻。為了對偏安江南的南宋實行大包圍，蒙哥派忽必烈率兵先征服雲南。就這樣，我國軍事史上一次罕見的、長距離的迂回進軍開始了。
忽必烈率大將兒良台合、樹合也隻烈等南下，他們從寧夏出發，經甘肅、四川、西藏（即吐蕃）邊界荒無人煙的高山峽穀，繞道兩千餘裏，然後又分兵三路入雲南。忽必烈率領的中路大軍，途中舍騎徒步，翻過高山峻嶺，來到金沙江邊，不畏江水洶湧湍急，乘革囊、木筏渡過金沙江，入永勝、麗江，占領了鶴慶、劍川一帶，開始攻大理。因上關城池堅固攻不下來，改由蒼山背後，攻占大理國都城羊苴咩城。
“革囊”其實就是羊皮筏子，跟今天的橡皮船差不多，可以用來載人運物、穿越急流險灘。這種特殊的交通工具，對沒有乘坐過的人說來，是很難想象的。忽必烈就是乘坐“革囊”渡過金沙江進入雲南的，善於騎馬射箭的蒙古統帥忽必烈不騎馬，而是跨革囊，這可是一段有趣的事。清人孫髯翁在著名的《昆明大觀樓長聯》中，曾用“元跨革囊”四個字概括忽必烈征戰雲南的壯舉。
大理國士段興智選列都闡（今昆明）企圖募兵抵抗。元軍攻下大理後，驅兵直追，大理國布縷（國相）高泰祥在姚州戰死，國士段興智被俘，曆時300餘年的大理國到此滅亡。清初著名軍事地理學家顧祖禹，對忽必烈進軍大理推崇備至，稱之為“師從天降”。
此次遠征，忽必烈打垮了吐蕃的反抗軍隊，滅掉了雲南的割據政權大理國，使之成為大蒙古國中央政權管轄下的一個組成部分。滅了大理國後，忽必烈采納劉秉忠建議，改變了過去屠城的做法，而改為安撫，使“諸方人民遂定安”。據楊慎《滇載》記載：“元既滅段氏而有其地，得五城八府，蠻部三十有七。設大理都元帥府，仍錄段氏子孫世守其土，赦興智，封為摩珂羅嵯，管領八方。興智死，元季亂，中原多故，段氏複據之，於是有十一總管出焉。”至今忽必烈在大理的遺跡頗多，大理城西北蒼山蘭峰之麓無為寺內的翠華樓，為忽必烈攻大理時下榻的地方，又叫“駐蹕樓”，寺前鬆林繁茂，是大理著名的風景區之一。
1253年，忽必烈受京兆（今陝西西安）封地，在這裏他重用儒臣興立屯田，興複吏治，恢複農業，建立學校，進一步取得北方漢族地主階級對他的擁護，為元王朝的建立提供了社會基礎。
忽必烈采用漢法治理漢地，不可避免地損害了蒙古遊牧貴族和西域商人的利益。他在中原威望的日增，在治理陝西、河南過程中大量財力、物力的積聚，又形成了對蒙哥汗權的威脅。於是，一部分宗室大臣在蒙哥麵前挑撥離間，叫嚷“忽必烈贏得了中原的人心”，揭責忽必烈王府的人經常掠權，奸營利私。對此，蒙哥深感不安。寶佑七年（公元1257年），蒙哥借口忽必烈剛打完仗，又患有腳病，讓他留在家中休息，而以塔察兒為左翼軍統帥，解除了忽必烈的兵權。不久，蒙哥又突然決定親征南宋。忽必烈岌岌可危！
在當時的情況下，忽必烈身為藩王，調動軍馬及糧餉的權力都在大汗手裏，因而斷難與蒙哥一決雌雄。不得已，忽必烈聽從了姚樞的建議，反把妻子、兒女送到汗庭做人質，表示並無異誌。當年十一月，忽必烈又親自謁見蒙哥，兄弟相見，抱頭痛哭，蒙哥終於消除疑慮，動了手足之情，不讓忽必烈再說什麼而表示諒解。這樣，忽必烈以謙恭忍讓保全了自己，避免了一場不測之禍。但是，他並沒有放棄控製中原漢地的雄心。正如他對郝經所說：“時機還未成熟啊！”
孤軍攻鄂武力奪位
公元1256年，忽必烈修建開平城（今內蒙正藍旗東），作為他統治的基地，勢力不斷發展。
公元1257年，蒙哥為效法其祖父成大業而享盛名，親自率軍攻打南宋，留其弟阿裏不哥守和林。一年之間，蒙古軍長驅而下，宋四川各地守軍，相繼敗降。
宋寶佑六年（公元1258年），蒙哥在吐蕃、大理相繼歸附之後，認為滅宋時機已到，遂命忽必烈攻鄂州（今湖北武昌），又命留守雲南的大將兀良哈台轉攻潭州，蒙哥親率主力由六盤山進入四川，試圖對偏安一隅的南宋形成三麵圍攻之勢。