出遊病死，與魚為伍
由於秦始皇橫征暴斂，年年修建工程，老百姓逐漸開始怨聲載道，一些具有俠義心腸的人於是準備暗殺他。
公元前218年，秦始皇興衝衝地登上泰山，舉行封禪大典，這種“一覽眾山小”的感覺讓他非常受用，因此從泰山下來後，他繼續四處巡遊。
當車馬隊伍浩浩蕩蕩地經過博浪沙（今河南中牟西北）時，一個大鐵錘騰空而來，“轟隆”一聲擊中了隨行的車輛。由於秦始皇一向多疑，對自己的安全非常重視，他偽裝了一輛車作為自己的後備，這個鐵錘擊中的不過是後備車。但即便如此，秦始皇依然驚出了一身冷汗，他再也沒有心思巡遊了，急忙命人快馬加鞭地趕回鹹陽。
公元前211年（秦始皇三十六年）秋天，長期操勞國事又縱欲過度的秦始皇，時常被一種不祥的預感所侵擾。信奉神的他，讓人為他占卜，結果封辭顯示的是巡遊遷徙才會吉祥。於是他先遷徙了三萬家民戶到北河榆中定居，賞賜每戶一級爵位。第二年十月癸醜日，又開始他的第五次巡遊。
隨同秦始皇這次出巡的，有已升任丞相的李斯，執掌始皇車騎和符璽的中東府令趙高。幼子胡亥因為羨慕出遊請求跟從，秦始皇準許了他的請求。出發之前，秦始皇對軍國大事進行了一番安排，由右丞相馮去疾留守都城鹹陽，總理朝政。至於長子扶蘇，早已派往上郡，與大將蒙恬一起率兵防禦匈奴。
秦始皇帶著大隊人馬從鹹陽出發，出武關，沿丹水、漢水到了方夢。又沿長江東下，經丹陽，來到錢塘。按計劃準備在這裏渡江上會稽山。因水波洶湧，就向西進了一百二十裏，從江水最狹窄的地方渡過。登上會稽山，祭祀大禹，遙望南海，立石碑刻字而歌頌秦德。回程經過吳縣，從江乘縣渡過長江，沿著海岸北上，到達琅玡。
當他們來到沙丘（今河北平鄉東北）時，本來就體弱多病的秦始皇，加上旅途勞累，患上了重病。這位被長生不老夢想迷住的暴君，一向忌諱說死，因此群臣沒有誰敢說死的事。然而事實無情，秦始皇的病情日益嚴重。生命垂危之際，他終於意識到死亡之神已經向他招雙手。關於他的死因，至今也是眾說紛紜。
《史記·秦始皇本紀》中說：始皇第五次出巡時，行至平原津得病，勉強抵達沙丘平台，遂崩。按照這種說法，秦始皇之死是由於體弱多病。他為人又剛愎自用、事必躬親，每天批閱的文書（竹簡）多達一百二十斤，再加上巡遊時正趕上七月的高溫，因此突發疾病，一命嗚呼。
有人則根據《史記·李斯列傳》和《蒙恬列傳》中的記載判斷：秦始皇死得蹊蹺。因為他的身體並不像其他皇帝那樣羸弱，而且查遍史籍，也沒有找出他患有宿疾的記錄。也就是說，他的身體一向強壯。公元前227年，荊軻帶著匕首、地圖來到秦王大殿行刺他時，秦始皇麵對這種突如其來的狀況，依然能掙脫衣袖繞著柱子逃跑，任憑荊軻死命追趕也沒追上。第五次出巡時，秦始皇不過五十歲，這個年紀並不算老，即便他在平原津得病，也沒有休息，又走了一百四十多裏行至沙丘。在沙丘平台養病時，曾口授詔書給長子扶蘇，這些都表明他的思維很正常，不像患有致命急病的樣子。值得注意的是，沙丘的宮殿原本是殷紂王豢養禽獸之處，戰國時的趙武靈王也曾被困在這裏，由於無法出去找尋食物，最後活活餓死在沙丘宮中，由此可見這個四麵荒涼的地方與外界隔絕很遠，在這種環境下，不能排除秦始皇被暗殺的可能性。
而且秦始皇死後，宰相李斯和宦官趙高的做法讓人頗為費解。《史記》中寫道：“丞相李斯恐天下有變，秘不發喪，置棺木於輥涼車中，讓親信宦官守護。每到一處，按例進膳。百官奏事，也由宦者在車內應答。時值酷暑，又用車載上一石鮑魚，來混淆屍體的臭味。直到進入鹹陽，才正式發喪。”這種種做法都不能不讓人懷疑。
還有一種說法是，宦官趙高殺死了秦始皇。趙高是胡亥的老師，曾受命教他學習法律，他對秦始皇想立長子扶蘇做皇帝的心思了如指掌。可是，野心勃勃的趙高不願意扶蘇繼承皇位，因為扶蘇為人正派、有頭腦，和阿諛奉承的趙高根本不是一路人，如果扶蘇當了皇帝，趙高恐怕沒有立足之地了，而胡亥是個昏庸的家夥，趙高完全能控製他。
那麼，趙高是否敢做出弑君的勾當呢？他的言行完全能證明這一點：他曾對胡亥說：“臣聞湯武殺其主，在下稱義焉，不為不忠。衛君殺其父，而衛國載其往，孔子著之，不為不孝。”
這些話表明，趙高根本不覺得弑君有什麼不對，為了自己的利益，對患病的秦始皇下毒手完全是有可能的。
而且，在巡遊途中，趙高還借口“還禱山川”，將蒙毅從秦始皇身邊調走了。
秦始皇暴斃之後，趙高等人並未公布秦始皇已死的消息，而是將屍體放在車中，飲食、奏請和平常一樣。為了繼續欺騙臣民，他們不僅沒有直接回去，反而擺出繼續出巡的架勢，整整繞了三四千裏。
當時天氣炎熱，秦始皇的屍體已經腐爛發臭，為了掩蓋一路上的臭氣，李斯隻得在車上裝滿死魚，老百姓雖然覺得詫異，卻猜不出原因。
回到鹹陽之後，他們馬上公布了秦始皇已死的消息，胡亥繼位，是為秦二世。
《史記·李斯列傳》中說：“沙丘之謀，諸公子及大臣皆疑焉。”從情理上分析，每個人都有嫌疑，而趙高的嫌疑最大。但不管秦始皇是暴病身亡，還是遭人謀殺，這都是一場宮廷政變。
公元前210年，秦始皇逝世，享年50歲，葬於陝西西安臨潼境內的秦始皇陵。