胡惟庸一案被牽連的人全部被處死後，朝野之上人心惶惶。可當人們還沒等喘過氣來時，新的“大屠殺”又來了。朱元璋原本寄予全部希望的年僅38歲的皇太子朱標，於洪武二十五年（1392年），一病身亡。這對於65歲的朱元璋來說，不啻當頭一擊。他左右權衡，最後選定了16歲的皇太孫朱允炆為接班人。朱元璋擔心皇太孫勢孤力單，便下定決心再進行一次大清洗。這就有了藍玉案。
藍玉，鳳陽定遠人，洪武後期的主要將領，多次領兵打擊元朝殘餘勢力，在明朝統一中國的過程中作出了重要貢獻。
他是常遇春妻弟，隸屬常遇春手下，作戰勇敢，所向披靡。常遇春在朱元璋麵前經常誇獎他，因此被朱元璋器重，起先叫他管軍鎮撫，後升武德衛千戶，不久改任親軍千戶，積功至武德衛指揮使。
洪武二年（1369年），常遇春北征開平，暴死在南歸的途中。當時的政治形勢是：平定了中原與東南，但元朝勢力仍據守北方廣大地區，甘寧一帶常與明廷有戰事，夏的割據勢力占領四川，雲南梁王忠於北元，誓不附明。洪武三年（1370年），藍玉被擢為大都督府僉事，從而進入了明朝的最高軍政機構。次年，朱元璋派傅友德、湯和領水陸軍伐蜀，藍玉跟從傅友德，經過幾戰，夏主明升（明玉珍子）投降，使元末形成的最後一個割據政權得以平定。
擴廓帖木兒（王保保）也在元末的政治軍事舞台上異常活躍，這時退入西北，徐達曾和他展開過激烈戰鬥，但未將其擊垮，所以還經常會由西北方麵對新建立的明朝滋事進犯。洪武五年（1372年），朱元璋命徐達、李文忠、馮勝統兵去討伐，徐達出中路，都督藍玉為前鋒，在山西境內的野馬川，將其遊騎擊敗，再進敗王保保於土剌河。但王保保後退拒明軍於嶺北，明軍再攻失敗，死傷有一萬多，隻好退兵。兩年以後，藍玉再度領兵北擊，攻下興和，俘獲一些殘元要人，卻隻是解除了眼前的威脅，並未從根本上清除。洪武八年擴廓帖木兒死去，基本消除了從西北方麵對明構成的威脅。
洪武十一年（1378年），藍玉等率兵出征甘、青，次年獲勝。朱元璋命置洮州衛，設官領兵駐守。還師以後，藍玉被封為永昌侯，食祿二千五百石，從而成為明初新貴。
大體平定甘、青以後，朱元璋向西南和東北遣兵，在這些戰爭中藍玉發揮了很大作用。雲南梁王在滅掉匝剌瓦爾密以後，頑冥不化，始終不接受明朝招降，最後竟然殺掉了明使，為此朱元璋決定派兵征討。洪武十四年（1381年）9月，作為左副將軍的藍玉，跟右副將軍沐英一起，和征南將軍傅友德率30萬兵征討雲南。“自9月朔出師，迄下雲南，僅百餘日”。次年閏2月，藍玉、沐英率兵西攻大理，再次獲勝，其他的民部地區被招撫。奉詔班師後，藍玉因功加祿五百石，他的女兒被冊封為蜀王妃。
朱元璋是在馬背上得到的天下，所以他一向很重視對軍權的掌握。開國以後，朱元璋陸續剝奪了許多舊將的兵權，讓自己的幾個兒子直接掌握。對那些在外帶兵打仗的將領，朱元璋則把他們的妻兒家眷接到京城。名義上是保護這些將領的家眷，實際上則是把他們扣留在京城當做人質。
其實在完成對開國老將的“清理”之後，該死的已經都死了，活著的也都知趣地躲得遠遠的，對朝廷已經構不成威脅。可是有一人卻始終讓朱元璋不能放心，這個人就是藍玉。他帶兵多年，在軍中威望甚高，而且現在擁有兵權。
在開國以前，藍玉就已經戰功赫赫，開國以後更是南征北戰，幾經生死。藍玉的軍隊紀律嚴明、作戰勇敢、所向披靡，敵人隻要聽說是藍玉的部隊到了，都不戰先怯，有的甚至望風而逃。藍玉也從當初的侯爵變成了如今的涼國公。藍玉性格豪爽，喜歡結交朋友，光幹兒子就有幾百個，具體有多少連他自己也記不清了。