秦二世胡亥當了皇帝以後，便把趙高的官升為郎中令。趙高本是個中車府令的宦官，為人狡詐陰險。胡亥曾經拜趙高為老師，兩人有師生之情；趙高又精通法律、法令的學問，胡亥便把治理國家大事的權力全部交給趙高，這正是趙高所日夜盼望的，他便利用這樣的好機會膽大妄為起來。
首先，趙高要除掉和自己有仇的人。當年，秦始皇在世的時候，趙高曾經犯過法，秦始皇讓蒙毅去審理趙高案子，蒙毅發現趙高犯的罪很重，應該殺頭，便如實向秦始皇報告。秦始皇因為趙高是自己最喜愛的兒子胡亥的老師，又精通秦朝的法典，是個有用的人，便對趙高警告了一番，免去殺頭的罪，仍然留在身邊使用。現在，趙高等於掌握了生殺大權，完全可以造個罪名來殺掉蒙毅了。
蒙毅和蒙恬是親弟兄，兩人一文一武，是秦朝的幾代老臣，趙高決定從殺蒙恬這條線索上順藤摸瓜，把蒙毅也幹掉。胡亥奪權後，假造秦始皇遺書，要公子扶蘇和大將蒙恬自殺，公子扶蘇立即自殺了，蒙恬還關在牢中，胡亥想饒了蒙恬，趙高卻堅決說蒙恬要造反，不殺不行，胡亥便派人去殺了蒙恬。蒙恬一死，趙高又在秦二世胡亥麵前說蒙毅的壞話，說蒙毅一直堅持要立扶蘇為太子，現在對二世皇帝又很不滿意，如果不及早除掉，將來又是大禍害，胡亥對趙高的話深信不疑，便同意由趙高去審理這件案子，趙高毫不費力地殺掉了蒙毅。
趙高接著又捏造了許多罪名，把那些平時和自己有仇的人一個個地治了罪，殺了頭，又把胡亥隔離進了深宮，讓胡亥成天和宮女們在一起飲酒玩樂，自己則主持了朝政大權。到這時候，朝廷中已經沒有人能對趙高構成威脅了，唯一能對趙高不利的就是左丞相李斯了。在秦二世胡亥當皇帝這件事上，李斯也是主謀之一，而且李斯是秦朝的元老，李斯如果領頭反對趙高的話，趙高將會非常危險，為了消除這個隱患，趙高決定對李斯下手。
這一天，趙高找到李斯，對李斯說：“現在二世皇帝成天玩樂，不理國家大事，我是個地位很低的宦官，沒辦法阻止他，可你是國家的重臣、老臣，你應該阻止他才是啊，不然怎麼才能算作忠臣呢？”李斯不知道趙高是設陷阱害自己，認為趙高真是為國家大事著想，便說：“我怎麼不想勸阻呢？隻是沒辦法見到皇帝的麵，叫我怎麼勸阻呢？”趙高說：“這好辦，我有辦法，這幾天你在家等著，一有機會我就派人去告訴你。”這時候正是陳勝、吳廣起義軍步步逼近的時候，李斯急於要和皇帝商量這件事情，便天天在家等候消息。
過了兩天，趙高果然派人通知李斯說：“皇帝現在沒事，趕快進宮去議事！”李斯慌忙穿好朝服，急急地趕進皇宮求見皇帝。而這時的皇帝胡亥正在玩得快活的時候，忽然聽說丞相李斯求見，非常掃興，胡亥不高興地說：“叫他明天來！”李斯隻好明天來，到了第二天，又被擋在宮門外進不去，李斯不敢再去，可趙高又派人催促趕快去議事，還是被擋了回來。秦二世很不高興，覺得李斯在故意讓自己難堪。
趙高見火候已到，對胡亥說：“李斯這樣三番五次地跑，一定沒安好心，他和他的大兒子李由想一同謀反，您千萬要小心防備他！”
秦二世胡亥說：“謀反？這不大可能吧？”趙高連忙說：“怎麼不可能？陳勝、吳廣叛賊和李斯是鄰縣人，陳勝起兵，李斯大兒子李由就在那裏當官，為什麼不領兵出擊？這肯定是串通好了的嘛！”胡亥覺得事情重大，決定先派人去調查一下李由的情況再說。