於闐國非鄯善國所能相比，是西域一個強大的國家。當時國王已歸附匈奴，匈奴設專使常駐於闐，進行監視和控製。於闐國盛行巫術，王後有一個寵信的巫師說，如和漢朝通好，天神定然發怒。現在漢使已到，必取其坐騎祭祀，才能安撫天神。國王言聽計從，班超佯裝答應讓巫師前來取馬。巫師一到，班超就將他殺了，並把他的首級送給於闐國王。國王早已聽說了班超智勇雙全，在鄯善國殺掉了匈奴使者。看來名不虛傳，此人果然厲害。現在班超當麵向他曉之以理，講清利害，使他的立場發生了轉變。
於闐國王當即表示歸服漢朝，並派人殺掉了匈奴的監護使。
斷絕了六十年的西域南道重又通暢，和田河畔再次響起南來北往的駝鈴聲、華言胡語的應和聲。
南道既通，班超揮師北上，到達葉爾羌河畔的疏勒國（今喀什一帶）。這時的疏勒國王剛剛被匈奴所立的龜茲王所殺，並以龜茲人兜題為疏勒王，疏勒也成了匈奴的屬國。班超先派部下田慮去招降兜題，兜題不降，田慮就將他抓起來。班超趕到後，重新扶立原來疏勒王的侄子忠為疏勒王，疏勒舉國上下歡喜若狂，對班超感激萬分。在葉爾羌河波浪的歡歌笑語中，疏勒國歸服了漢朝。
班超用兵以一當十，成功地掃除了匈奴在塔裏木南道設置的障礙，溝通了自王莽當政以來斷絕了六十年的蔥嶺通道。班超帶領的一支三十多人的隊伍，創造了千軍萬馬的奇跡。這顆智勇雙全的軍事明星，耀眼地高懸於遙遠西陲的天空。
東漢政府在塔裏木盆地實行了有效的統治，重新設置了都護和戊己校尉，西域大部分地區同東漢政府重建了臣屬關係。
但是過了一年（公元75年）局勢又發生了變化。明帝去世章帝繼位之際，匈奴聯合焉耆、龜茲，攻打並殺死東漢的西域都護。班超在疏勒孤立無援，仍在頑強地堅持。當時西域烽煙滾滾，劍器帶霜，班超處境危急。漢章帝苦無良策，就下令讓班超返回中原。
班超奉命撤離疏勒前，疏勒“舉國憂恐”，其都尉黎弁說：“漢使棄我，我必複為龜茲所滅身，誠不忍見漢使去。”說罷拔刀自刎。刹時間疏勒一片驚慌，連葉爾羌河的流水聲也變得低沉嗚咽起來。
班超行至於闐，王侯官吏無不痛哭失聲，竭力挽留：“依漢使如父母，誠不可去。”人們抱住班超的馬足，不肯放行。此時的班超潸然淚下，仿佛和田河的流水也牽住他的戰袍不願放手。
班超不愧為一個奇男子，他的行為往往超出常人的意料。這時的班超早已熱血沸騰，決定違抗聖旨，與西域父老共存亡。
班超毅然重返疏勒，以迅雷之勢擊退了龜茲的包圍，平定了反叛勢力，使動蕩的局麵很快平靜下來。繼而，班超於章帝建初三年（公元78年），率領疏勒、康居、於闐、扡彌等國兵士萬人，進攻姑墨（現阿克蘇），戰線自和田河、葉爾羌河至阿克蘇河，軍事行動遍及塔裏木河的三大河源地區。兵馬到處，姑墨土崩瓦解。班超先斬後奏，在攻克姑墨後，已洞察到進攻龜茲、全麵恢複西域邦交的時機已到，這才上書給漢章帝，說現在除了龜茲、焉耆外，西域大多數國家都已與漢通好，提出了“平通漢道”、統一西域的計劃。章帝采納了他的意見，還派出援兵增強了漢軍力量。班超頻頻出擊，先征服了莎車，然後鐵流西下，直指渭幹河畔龜茲國和孔雀河流域的焉耆國。漢朝增援軍隊大破北匈奴，俘虜了被稱為國母的閼氏及四千餘眾。龜茲國此時失去了靠山匈奴，隻得向漢朝投降。東漢政府正式任命班超為西域都護，都護府就設在瀕臨渭幹河的龜茲。任命徐幹為西域長史，駐守疏勒。接著班超又先後攻占焉耆、尉犁諸國，西域全境再一次統一於漢朝。
塔裏木河流域，自於闐到疏勒，從龜茲至羅布泊，處處飄揚起東漢王朝的幟幡。
和田河、葉爾羌河、喀什噶爾河、阿克蘇河、渭幹河、孔雀河、車爾臣河、克裏雅河……眾河歸流，彙成浩淼激蕩、長流不息的塔裏木河，洶湧澎湃地向東方奔流而去。
功勳卓著的班超，被漢朝政府封為“定遠侯”，曆史上又稱他為“班定遠”。
他還派出甘英出使大秦（東羅馬帝國），途經條支（今伊拉克境內）、安息（波斯），在西海（波斯灣）受阻而歸。甘英了解了這些地方的山川風貌、習俗民情，把中國使者的足跡，印在了更遠更新的地方。
班超在新疆度過了30個春秋，70歲時向朝廷上書要求返鄉。他在《求代還疏》中說：“臣不敢望到酒泉郡，但願生入玉門關。”他以71歲的高齡，終於在永元十四年（公元102年）榮歸故裏。同年在洛陽與世長辭。