大明正德十三年春，厚照任命大將軍仇鉞為收複西域前敵總指揮，率西北軍團主力，北方軍團徐勁鬆部，兵分兩路進入西域。為統一稱呼，厚照正式將西域更名為新疆。朱厚照把西域地區命名為新疆，倒也不是完全參照後世的叫法，他的意思是要開拓一個不同於漢唐的新的西部疆域。
新疆最原始的稱呼是柱州古稱西域，意為華夏的西部疆域。新疆地處華夏西北邊陲，亞歐大陸腹地，自古以來就是華夏不可分割的一部分，是古絲綢之路的重要通道。
公元前138年，漢武帝派張騫出使西域，西漢政權與西域各城邦建立了聯係。公元前60年，西漢政權在烏壘（今輪台縣境內）設立西域都護府，自此西域正式列入漢朝版圖。在大明這個時代新疆最大的城市叫做迪化（今烏魯木齊市）。烏魯木齊是蒙古語的譯音，意為優美的牧場。
明朝建國時在西域處於退縮狀態，隻在今克什米爾東北和藏西設置俄力思軍民元帥府。公元1406年，也就是永樂四年，又設立哈密衛。哈密衛所在的位置就是現代的新疆哈密，由於其地處西域要道，因此明朝在此封王置衛，目的在於迎護朝使，統領諸番，屏蔽西陲。任用當地世族首領為各級官吏統轄當地軍政事宜，維持商貿通道安全，對西域地區實施羈縻控製。
而此時的西域地區並存察合台國、吐魯番王國、葉爾羌汗國、哈密王國、瓦刺汗國等政權，均為蒙古貴族後裔，其中以東察合台國最為強大。明朝政府為了統轄西域管理，特在哈密設衛，哈密衛作為明朝政府管理西域地區的最高行政和軍事機構起著一定的作用。
洪武三年察合台汗國滅亡後其後裔建別失八裏，都城在別失八裏（今吉木薩爾北破城子），永樂十六年遷都亦力把裏（今伊寧），此時的的察合台汗國更名為東察合台汗國。
哈密在漢代屬伊吾盧，明帝時置宜禾都尉。唐為伊州，宋入於回紇。元為蒙古貴族威武王（後改封肅王）世襲封地。明初，其王兀納失裏遣使入貢。洪武二十四年，明太祖朱元璋因其阻遏西域朝貢使者，發兵攻破其城。明軍撤回後，兀納失裏繼續統治其地，並向明朝進貢。永樂初，許其以馬市易，收馬給值。永樂二年，明朝封威武王之弟安真帖木兒為忠順王。永樂八年，安順王脫脫死，封其弟兔力帖木兒為忠義王。宣德三年，忠義王脫歡帖木兒與忠順王卜答失裏同理政事，並向明朝入貢，年貢三四次。正統二年，明朝規定每年一貢。此後哈密受瓦剌侵擾，勢力日弱。
天順四年，忠順王卜列革死，無子，王母弩溫答失裏主國事，部眾益離散。後為加思蘭攻占，王母率其親屬逃至苦峪（今甘肅安西東南），成化二年始還故土。成華四年，明以脫歡帖木兒外孫把塔木兒為右都督“攝行國事”。成華八年，把塔木兒卒，子罕慎嗣職，但明憲宗不令其主政事，因此導致“國中政令無所出”。
土魯番乘機攻占哈密，王母被擄，罕慎率部分哈密人逃至苦峪，築城，哈密衛移置於此。成化十八年，罕慎會合罕東、赤斤兩衛，恢複哈密，罕慎進為左都督。弘治元年，也就是厚照他爹當皇帝的第一年，明朝封罕慎為忠順王。
同年，土魯番以聯姻為名誘殺罕慎，複占哈密。明朝拘留土魯番使臣，責令其悔罪，退還所侵之地。弘治四年，土魯番歸還哈密。翌年，明朝立陝巴為忠順王。六年，土魯番主阿黑麻又出兵攻占哈密，執陝巴。當時明朝兵部尚書馬文升等人銳意興複哈密。弘治八年，許進為甘肅巡撫，出兵收複哈密，仍以陝巴治理其地。但因屢受土魯番的攻擾，難得寧居。直至弘治十一年，明朝以王越（不是太監王嶽）總製三邊軍務兼經理哈密後，始趨於安定。弘治十八年，陝巴死，其子拜牙即嗣立。正德四年，拜牙即投降土魯番，哈密又為土魯番所有。至此西北諸衛全部喪失，大明最後放棄新疆，退守嘉峪關。
厚照登基之後，在興國大戰中於肯特山擊敗達延汗第九子格哷森劄劄賚爾之後，格哷森劄劄賚爾竄入新疆，消滅東察合台國，吞並吐魯番王國建立了葉爾羌汗國，從此成為了西域地區的實際統治者。