《怪物事務所》的故事發生在一個與我們的世界很相似，但又很不一樣的星球。怪物（monster）作為一種與人類共存的智慧生物，生活在西大陸（westland）。怪物與人類之間並非是和平友好的，兩者目前正處於無限期的停戰之中。故事的主要發生地：明島市，是一個美麗的海濱城市，位於人類領地東大陸（eastland）的最東端。注：明島共有十三個區，德氏事務所在2區，小滿的出租屋在10區，美保住在12區。
大陸和海洋：這個星球的版圖與現實中的地球版圖極為相似，陸地輪廓和大洲名稱與現實是完全一致的。人類生活在歐亞大陸，即東大陸；怪物領地則為南北美洲，即西大陸。不同之處在於新舊大陸相隔遠得多，換句話說，本應是太平洋和大西洋的海域比現實寬闊數倍之多。這是為了平衡世界觀中一些相衝突的要素，以便讓人類的科技如此發達為何會被一衣帶水阻擋之類的問題能夠解釋通徹。至於這樣一來就又出現了星球過大帶來的一係列物理學問題，我隻能祈求虛構之神在冥冥之中護佑我，讓我將這類問題統統用“異世界自然與現實不同”解釋不會吃到板磚。
法術：人類的製造業與信息技術水平與現實相當，為了平衡，怪物們獲得了與科技分庭抗禮的法術作為對抗手段。與人類依靠集體的智慧與力量不同，怪物信奉的是個體的強大，法術是某些怪物天生而得的超自然力量，依據血統的不同，法術的種類和體係也不同，且後天無法習得，隻能在天賦的基礎上強化。人類製造的武器對付野獸或者人類本身很有效，但對付強大的怪物就顯得吃力。但是人類擁有非凡的學習能力，任何人都可以通過學習掌握一定程度的法術知識，由於絕大部分人類天生不具有任何超自然能力，所以人類法術的釋放多數要借助道具完成，這些道具種類很多，精密程度也迥然不同，最常見的一種便是銀。注：人類施法者的等級：SABCD。怪物的等級（人類角度）：危險級、暴亂級、破城級、災厄級、滅世級。
大霧界：存在於最寬闊海洋上的終年不散的迷霧，整個怪物半球都被這種不透光的物質籠罩。由於人類生活在大霧外側的半球，所以稱它的邊界為“大霧界”。大霧的成分不明，一切電波與鐳射無法從中穿過，化石燃料發動機無法正常運作，需要這種發動機的機械也一樣無法使用，據說人類不依靠設備在大霧界中連呼吸都會困難。甚至人類認可的物理定律，在大霧裏也大多都不能生效，有學者據此認為，大霧內部的是一種反現實區域。大霧界阻隔了人類與怪物社會，它並不是一開始就存在的，而是數百年前人類與怪物停戰後數年之間籠罩半個地球的。傳說它是上一任怪物王的法術。
人類怪物協會（HMA）：經過數百年的停戰，人類天性中的適應能力發揮了作用，多數人遺忘了這種生活在星球另一側的鄰居，剩下的人對怪物的存在也隻是一個模糊概念。一些好奇心強烈的人類前往西大陸曆險，也有許多怪物因向往人類社會進入了東大陸。為了避免不同種族的居民出現衝突擴大乃至再次引發戰爭，人類怪物協會由聯合政府秘密出資建立，主要作用是管理“跨界者”，即在人類領地中的怪物，和在怪物領地中的人類。對待偶有的摩擦和衝突，協會的宗旨是盡力掩蓋和平息。