建安十五年，曹*的老巢許昌發生了以江東世家陸家為首，青徐兗豫司雍荊各大中世家和部分小世家的聯合叛亂，世家感到了曹*的雄心，也猜到了曹*絕對不會允許世家對他礙手礙腳，要是曹*平定天下，騰出手來，就絕對就不會有他們的好日子過，於是在陸家家主陸遜的組織下，各地的世家之間進行了一係列妥協與聯合，於是乎叛亂發生了；皇宮中以國舅董承為首的皇族勢力也參與了叛亂，打起了清君側的大旗，以漢獻帝為名義首領；叛軍勢如破竹，甚至攻下了許昌皇宮，還救出了孫權，拿下許昌，聲勢浩大，九州震動。
可是那些世家殊不知這些都是曹*故意設下的局，曹*根本不相信這些世家會服從自己，也不相信他們會老老實實地任自己驅使，將他們弄得近一些就是方便一網打盡，於是采用了賈詡和司馬大大的毒計，明裏放縱，暗中在許昌周圍的山林裏埋伏下了以於禁和樂進為首的十萬大軍，待到世家們全部聚集於許昌“共商國是”的時候，突起發難，將許昌團團圍住，發起了迅猛的攻擊，曹*手下也有世家勢力，就是以荀家和陳家為首的潁川世家，這些世家都是以文傳家的文化世家，不怎麼參與軍隊的事情，而且跟隨曹*日久，所以曹*對他們稍微放心一點兒，曹*秘密的將一支虎衛軍交給了鍾家的鍾繇，即後來的雍州刺史，把馬超打得大敗的名將；時機一到，鍾繇率軍出其不意的殺了出來，陸遜終歸是年輕，加上世家之間矛盾重重，許昌大門被鍾繇拿下，十萬大軍蜂擁而入，十萬身經百戰的虎狼之師怎麼是那些世家的私兵可以抵擋的呢？於是僅僅一天許昌就被收複，賈詡不愧是毒士，代表曹*回到許昌之後，將參與叛亂的世家斬盡殺絕，連女眷和幼兒都一個沒有放過，漢獻帝徹底失去了人身自由，孫權和孫氏宗族也被斬盡殺絕；陸遜等叛亂之首甚至被五馬分屍！
這之後，世家勢力徹底衰敗；已經完全沒有辦法和曹*的勢力相抗衡，殘餘的世家隻有乖乖的任曹*搓扁搓圓，以求苟延殘喘；當然曹*也沒有做絕，他深深知道世家的勢力幾千年來根深蒂固，不是殺就可以殺絕的，而且寒門士子的力量還不足以擔當起代替世家治理國家的需求，於是曹*放過了一些沒有參與叛亂的世家，從中擇優錄取士子做官，並且大開學堂，號召天下有誌讀書之人都來官辦學堂讀書，讀書的費用都由政府來出，此令一出，天下震動，殘餘的世家皆仰天長歎，曹孟德之毒計，向使百年之後，再無世家！
公元210年，建安十六年，曹軍起大軍二十萬，分兩路進攻益州，一路四萬水師由甘寧為帥，由水路進攻益州，並且伴以一萬步軍，由張頜率領進攻；一路十五萬馬步軍，由曹*親自率領，先攻漢中，再下益州，結果漢中張魯不戰而降，曹*大喜，封了張魯一個官職，讓他去長安享福；遂以三萬漢中軍為先鋒軍，以張魯之弟張衛和漢中大將楊任為先鋒，進攻葭萌關，同時甘寧水師和張頜步軍拿下夷陵，攻勢凶猛，曹*又買通了劉璋近臣張鬆，張鬆就勸劉璋仿張魯例，投降，可保一世榮華富貴；劉璋一看事不可為，於是下令投降；蜀臣大多不願投降，因為他們聽說了曹*的凶殘和對世家的強硬，不願接受曹*的統治，於是軟禁了劉璋，殺了張鬆，準備頑抗到底；曹*何等雄才大略，豈能不懂蜀中群臣的小心思，於是曹*寫了招降書，規勸蜀中世家投降，並且許以很多好處，蜀中大部分世家都心動了，隻有以黃權為首的黃家和以嚴顏為首的嚴家和以張任為首的張家不接受，可是奈何勢單力孤，曹軍得以順利進入蜀中，誰知曹*一進成都就翻臉，除了黃家嚴家和張家之外，其他的大小世家被曹*殺了個幹幹淨淨，天下已經沒有人可以阻止曹*的兵鋒，背叛曹*的世家也全部被曹*收拾了，曹*不允許任何不安定分子存在，於是調任新投靠曹*的荊襄名士龐統為益州刺史，拜於禁為征南將軍，率軍五萬入蜀，準備征討蜀南蠻族。