征服本都王國後，龐培趁熱打鐵，又順勢揮師向南，進一步吞並了包括敘利亞、腓尼基和翳太王國在內的敘利亞行省。至此，龐培對外擴張的氣焰更是不可一世，他否認幼發拉底河是羅馬疆界的極限，並企圖以武力征服手段，進一步把羅馬版圖擴展整個中亞地區。
公元前61年11月，在外多年的龐培遠征軍滿載著攻占東方的戰利品返回羅馬。為了慶祝攻掠東方國家的勝利，羅馬元老院為龐培舉行第三次凱旋歡迎儀式。至此龐培以東征西戰，屢建奇功的輝煌戰績，使自己在羅馬的威望達到了頂峰。
公元前60年，龐培與平民派領袖愷撒和克拉蘇串通，支持愷撒競選羅馬執政官，由愷撒設法批準龐培所主張的老兵分有土地和東方政策議案，滿足克拉蘇主張的免稅商在亞洲行省活動的政策。羅馬三位要員在反對元老貴族派的前提下攜手結成了羅馬史上有名的“前三頭同盟”。
公元前58年，愷撒執政官任滿改任高盧總督。愷撒通過武力征服了高盧全部，一方麵建立5支強大的軍隊，另一方麵也使自己的功名威望蓋過了龐培，這顯然對龐培在羅馬的地位構成了很大的威脅。龐培對愷撒的嫉妒油然而生，於是試圖通過結交元老院來鉗製愷撒的勢力。後來，為緩和矛盾，龐培、愷撒、克拉蘇“三頭”於公元前56年在伊特魯裏亞的一個名叫路卡的地方，再次結成君子同盟，支持龐培和克拉蘇出任執政官，卸任後分別擔任西班牙總督和敘利亞總督，支持愷撒在高盧的任期再延長5年，任期滿後回羅馬任執政官。
公元前55年三頭協議如願以償。但不久，克拉蘇在帕西亞的征戰中兵敗陣亡，龐培乘機派自己的副帥前去治理西班牙，龐培同愷撒之間的權力之爭加劇了。愷撒並非庸輩，他出其不意，不惜冒犯羅馬傳統禁令，毅然率領自己的部隊於公元前49年1月10日越過高盧同意大利交界的盧魯河，直逼羅馬，把龐培打了個措手不及。龐培招架不住，隻好放棄羅馬，攜執政官和大部分元老逃到希臘避難。愷撒在60餘天時間裏一舉占領整個意大利，穩定了羅馬局勢，緊跟著揮師西班牙，全殲龐培主力7個軍團，占據了龐培苦心經營多年的西班牙基地。經過一年時間的喘息，龐培已招募到11個軍團和大量由亞洲人組成的輔助部隊，憑著裝備完整的600艘戰艦，龐培完全控製著亞得裏亞海的製海權。
公元前48年8月9日，龐培率軍在法薩羅城郊同愷撒的部隊展開了一場大決戰。愷撒的軍隊大約隻有22萬人，而龐培的軍隊則有4．5萬多人，在兵力數量占有絕對優勢。但龐培被勝利衝昏了頭腦，忘乎所以，被愷撒“置之死地而後生”戰略及埋伏戰術打敗，幾乎全軍覆沒。龐培及其少數親信雖然死裏逃生，但已在希臘和意大利各地沒有立足之地。在一些家人和朋友的陪同下，龐培從希臘海邊乘船逃奔埃及而去。但是還沒等龐培一行上岸，埃及國王托勒密十二世為討好愷撒，指使部下亂刀把龐培砍死。