2001年7月23口，印度尼西亞最高權力機構“人民協商會議”（簡稱“人協”）提前召開特別會議，罷免了總統瓦希德，梅加蒂當選為印尼第五任總統，也是印尼曆史上的第一位女總統，任期至2004年10月。
梅加瓦蒂是在國家進入一個相當困難的時期上台執政的。瓦希德執政期間，不僅沒有給廣大人民帶來所希望的穩定和繁榮，相反國家的政治經濟形勢不斷惡化，物價上漲，貪汙盛行，政府信譽降到了最低點。她十分明白，她所麵臨的這些問題是多年來積累下來的，不可能在短期內一蹴而就，依靠個人的力量更是無法完成。要帶領國家擺脫現狀，當務之急是組成一個既堅強有力、又能被大多數人所接受的領導班子。為此，她花了半個多月時間，廣泛征求意見，從各政黨和社會各界提出的眾多候選人中精心挑選33人組成新內閣，並稱其為“互助合作內閣”，目的是要求內閣部長們精誠團結，集中精力紮實穩妥地解決人們最關切的問題。
作為總統，梅加瓦蒂深諳維護國家領土完整和民族團結的重要，她高舉這麵大旗，呼籲社會各階層擯棄派係和個人利益，一切從國家大局出發。在組織內閣過程中，梅加瓦蒂任人唯賢，努力平衡各派利益，使長期以來爭吵不休的黨派關係明顯緩和。軍警派係在國家政治和安全方麵的作用得到了相應重視，使他們與政府的合作關係得到改善。這種上層政治精英間的和諧共事氣氛對穩定政局至關重要，同時也使包括地區分離活動在內的社會衝突有所減少。她明確告訴那些分裂主義者，他們的行為不可能得到其他民族的支持，奉勸這些人重返社會大家庭，共同建設新家園，並強調政府絕不允許某個地區在任何情況下或以任何理由從印尼共和國中分離出去。另一方麵，梅加瓦蒂明白，印尼出現分離主義傾向和地方衝突的主要原因是政治、經濟和社會的不平等。為此，她對於前幾屆政府對亞齊和伊裏安查亞等地區的不公正待遇表示了歉意，承諾將采取措施，改善當地的狀況。
梅加瓦蒂接手瓦希德留下的這個爛攤子，誓言反貪，以取信於民。執政伊始，她從自身做起，對家人親屬約法三章，嚴禁他們從事商業活動，也不允許有關部門向其家屬提供任何經商的便利。與此同時，梅加瓦蒂還帶頭公布自己的財產，主動接受公眾監督。此外，她還號召政府部長和國會議員也從自身做起，反對貪汙腐化。這些措施大大提高了新政府的威望，使人們看到了建立一個廉潔高效政府的希望，政府的支持率明顯上升。
將與東盟國家關係擺在印尼外交戰略的優先位置，這是梅加瓦蒂急需解決的一個現實問題。在其新政權尚未足月之時，從8月21日就開始她對東盟9個鄰國的“旋風之旅”。在為期8天的訪問中，梅加瓦蒂重申東盟仍然是印尼對外政策的基石。她希望印尼能夠重新在東盟內發揮“老大哥”作用，使這個組織在國際舞台仁發揮更大的影響。她也意識到，如果國家經濟得不到發展，印尼將無法重新在東盟中發揮重要作用。為實現這個目標，梅加瓦蒂表示，她將在兩年半任期內把印尼治理好。此外，梅加瓦蒂還就打擊國際恐怖組織活動同東盟成員國領導人交換了意見。馬來西亞、新加坡和菲律賓亦都表示不會允許自己的領土成為亞齊分離主義和其他國際恐怖活動的基地。這些表態不僅為印尼放手處理亞齊分離主義問題提供了有利的國際環境，也為印尼實現政治穩定和經濟複蘇提供了保障。