第1卷 第十四章 脂肪肝的研究進展
1 酒精性肝病的研究進展
世界衛生組織專家報告中指出，酒精中毒是當今世界範圍第一公害，其毒性作用可累及全身各主要器官，對肝髒影響尤大，在西方國家酒精中毒是80%肝硬化的原因，並對病毒性肝炎、肝癌的發生和預後都有著不可忽視的影響。我國政府已重視酒精性肝病的防治研究，中華醫學會肝病學會於１９９５年７月在南京舉行首屆酒精性肝病及肝纖維化學術研討會（下稱南京會議），《中華消化雜誌》編輯部發表述評“重視對酒精性肝病的防治”。近幾年來，酒精性肝病的研究獲得長足進步，現略述這方麵的研究進展。
一、酒精性肝病的發病與多種因素有關。最近報道熱點是：（１）遺傳因素。研究乙醇脫氫酶（ADH）、乙醛脫氫酶（ALDH）及細胞色素P450（CYP450）的基因型，西方已有較多報道。我國ADH和ALDH的基因型分布研究僅在台灣地區有初步報道，屈衛東等報道酒精代謝酶基因型在日本雙生子中的分布，中國大陸未見相關報道。福建省人民醫院曾從酒精性肝病大鼠肝髒分離一個新基因CYPE251。現已知體內乙醇代謝主要通過胃和肝髒的ADH、微粒體乙醇氧化係統（MEOS）和肝髒過氧化氫酶及非氧化代謝途徑，產生大量的NADH、乙醛，乙醛再經ALDH催化氧化代謝為乙酸。亞洲人包括中國與日本和居美國亞裔，有半數缺乏活性ALDH2，且其肝內存在一種ALDH2抗體，致使血內乙醛濃度增高，飲酒後易麵紅，酒精耐受性低，中毒率較歐美人為低。（２）免疫學因素：較多報道認為酒精性肝病與IL-1、IL-2、IL-6、IL-8、IL-10、TNF-α、TGF-β1、IFN-γ等有關。另有認為乙醛與體內蛋白結合物可作為抗原誘生免疫反應，或直接致肝損傷。（３）過氧化和缺氧：脂質過氧化物生成丙二醇（MDA），在酒精性肝病可見MDA增加；載脂蛋白A-1的mRNA在慢性酒精性中毒大鼠肝髒水平明顯低下麵。肝組織缺氧與嗜酒者肝竇內皮細胞產生增加有關，因ET-1使血管收縮，酒精致局部低氧血症有較詳研究。在酒精性肝病中，肝髒環加氧酶-2基因增加，有助於血栓素Ｂ的產生，血栓素抑製劑可減輕鼠酒精性肝病的病理改變。自由基作用是酒精致肝髒損傷的主要機製之一。
肝髒CYP2E1活性改變，在酒精性脂肪肝的發病機製中起了重要作用；多鏈不飽和脂肪酸飲食加重酒精性肝損害；蛋白代謝異常可能也是肝髒損害原因之一。曾明德等認為肝髒脂肪變性與脂細胞活化和肝纖維化無直接聯係，但肝髒脂肪可能通過脂質過氧化促進肝纖維化的啟動和發展；同時他們的實驗發現酒精不僅使肝髒在脂肪變基礎上MDA和Hyp的含量上升，而且增加SMA-α陽性細胞的數目，提示酒精可能促使脂肪肝直接向肝纖維化發展。目前認為酒精性肝病病理過程中，肝髒壞死、炎症和Kupffer細胞增加不是肝星狀細胞增殖、活化及隨後肝纖維化的絕對先決條件；酒精誘導的肝星狀細胞的激活和肝髒脂肪變性可能因酒精代謝過程中乙醛濃度增加和脂類過氧化反應加劇引起。
二、酒精造成的肝髒病理改變可分為酒精性脂肪肝、酒精性肝炎、酒精性肝纖維化和酒精性肝硬化。前兩者戒酒後可能迅速好轉，肝纖維化者經治療尚有逆轉至正常肝可能，肝硬化則否。1981年國際病理學組確定了酒精性肝病的形態診斷標準：（1）肝細胞損害通常表現為氣球樣變及壞死，馬氏小體雖是診斷的重要證據，但並不是診斷不可缺少的；（2）炎細胞浸潤，通常以中性粒細胞為主；（3）細胞周圍纖維化，產生網絡狀結構；病變在小葉中央分布，除非發生肝硬化，病變可在結節周邊出現。值得注意的是單純酒精性肝病彙管區一般無明顯炎症，彙管區如出現明顯炎症細胞浸潤並擴大，有助提示合並病毒性肝炎。動物實驗證實，酒精性肝纖維化可不伴有肝炎。
三、南京會議紀要提出酒精性肝病診斷要點１）嗜酒史（酒量、頻度、時程）；２）GGT增高，GGT／ALP＞1.5，ALT／AST＞２，戒酒後迅速好轉；３）US、CT、MRI在急性期呈明亮肝，肝硬化時為肝硬化圖形；４）對診斷困難病例建議肝活檢。缺糖轉鐵蛋白（CDT）被認為是酒精性肝病的特異性標誌，敏感性為70~100%，特異性81~100%，我們的工作發現CDT診斷酒精性肝病的靈敏度為93.42%，特異度為71.93%，診斷價值高於GGT、ALT和AST等。酒精性肝病諸多免疫學檢查例如抗馬氏小體抗體陽性，抗乙醛結合蛋白抗體等有助於診斷酒精性肝病。血漿鈣結合蛋白（Calprotein）水平被認為與酒精性肝硬化預後有關。
四、酒精性肝病的根據不同病情進行不同的治療，包括（１）戒酒或減少酒精攝入量至閾值範圍內，可使大部分脂肪肝在1~6周內消退，但也有需要更長時間消退者；但在酒精性肝病後期，戒酒並不能中止其進展；（２）提供足量的能量可能會減輕酒精對肝髒的損害，飲食中應減少多價不飽和脂肪酸。（３）藥物治療。
值得注意使用降脂藥物治療酒精性脂肪肝，雖是最常用的治療方法，但目前存在異議，許多降脂藥物可能趨使血脂更集中於肝髒代謝，反而促使脂質蓄積並損害肝功能，需進一步臨床觀察。
S－腺苷甲硫氨基酸：通過質膜磷脂和蛋白質的甲基化改善其流動性和微粘性，通過轉硫基化增加肝內穀胱甘肽、硫酸根及牛磺酸水平；多種動物實驗證實給予該藥可有效地預防酒精性肝纖維化和肝硬化。臨床研究相對較少。
４－氨基－５－米唑－羥基酰胺－磷酸酯（Aica-P）：Aica-P為一新發展的護肝藥物。該藥能增加紅細胞和淋巴細胞ＳＯＤ活性以及增加ＳＯＤ對淋巴細胞的表達，間接提示這種咪衍生物的護肝機製之一是抗氧化作用。
葛花提取物：葛花為科植物葛或甘葛藤的花，我國常用作解酒劑。國內有葛根素治療酒精中毒和酒精性肝病的臨床報道，但需正規臨床試驗證實。
抗氧化劑如還原型GSH、牛磺酸、b-胡蘿卜素、維生素E等：有可能減少脂質過氧化，但其確切療效有待進一步證明。
膽堿和L-肉堿：膽堿參與甲基轉換，肉堿促進脂肪酸氧化及膜修複。
多價不飽和卵磷脂：為肝竇內皮和肝細胞膜穩定劑，可降低脂質過氧化，但因富含不飽和脂肪酸，對不能戒酒者應慎用。
複合磷脂酰膽堿製劑：肝細胞中脂滴的存在會改變細胞膜的超微結構，造成磷脂合成所需的能量供應障礙,而磷脂又是細胞膜和亞細胞膜的基本組成部分，在細胞再生中發揮重要作用。給３０例女性肝脂變病人服用的複合製劑包括：膽堿磷脂酸甘油三酯（富合不飽和脂肪酸）300mg、VitB16mg、VitB26mg、VitB126ug、VitE6mg，煙酰胺30
mg，每日三次，每次均二片，共服6個月。
右旋兒茶素對各期酒精性肝病均有較好療效，同時因發現有致溶血性貧血而終止研究。
2 降血脂藥物在脂肪肝治療中的應用研究
1. 降血脂藥物與肝損害:
高脂血症有可能是肝髒疾病，特別是脂肪肝和脂肪性肝炎的一個征兆。這種病例用降血脂藥後出現的肝損傷大多是原有肝病的表現，但也有部分患者是由降血脂藥物所誘發，因為多數降血脂藥物促進血液中的脂質運輸至肝髒進行代謝排泄，而脂肪肝常伴有肝髒脂質代謝障礙。彈性酶及氯貝丁酯等降脂藥物應用不當極易導致肝損害和肝脂肪沉積加劇;
煙酸及其衍生物等也有肝損害的報告，長期用藥甚至出現門脈和門脈周圍纖維化及纖維化性膽管炎；右旋甲狀腺素、丙丁酚等降血脂藥物對肝髒也有一定的毒副作用；魚油等多烯不飽和脂肪酸可加劇大鼠酒精性肝損傷；HMGCoA還原酶抑製劑可引起急性膽汁淤積性肝炎和轉氨酶升高。
2. 降血脂藥物對脂肪肝的有益作用:
辛伐他丁可顯著改善酒精性脂肪肝的肝功能及血脂異常，且療效與患者是否合並HCV感染無關。有人將普伐他丁試用於2例原發性膽汁性肝硬化，結果升高的血漿Tcho水平呈大幅度下降，肝功能亦有所改善。提示HMGCoA還原酶抑製劑即使是對有肝病或飲酒史的患者也較安全。動物實驗表明，普伐他丁對高脂飲食誘導的脂肪肝模型有一定防治作用。並且，普伐他丁、吉非羅齊、煙酸等藥可抑製高脂血症脂肪肝家兔肝髒纖溶酶原激活物抑製物基因的過度表達，HMGCoA還原酶抑製劑還可抑製HSC的增殖。提示降血脂治療可能有助於防治微血栓形成及脂肪性肝炎和纖維化的發生。此外，魚油對某些藥物和高脂飲食所致脂肪肝有一定防治作用；並且，適當的降血脂藥物治療對於原發性高脂血症患者，確有兼顧降低血脂和防治脂肪肝之功效。
3.降血脂藥物用於脂肪肝的適應證：脂肪肝患者應慎重選用降血脂藥物。不伴有高脂血症的脂肪肝患者原則上不用降血脂藥物；酒精性脂肪肝伴有的高脂血症，戒酒是最好的治療，一般無需應用降血脂藥物；肥胖症、糖尿病性脂肪肝伴有的高脂血症，除非同時有冠心病，否則僅對控製飲食、增加運動及治療原發病3個月後，血脂持續異常者（血漿Tcho大於6.46mmol/L或/和低密度脂蛋白膽固醇大於4.13mmol/L、三酯酰甘油大於2.26mmol/L），才給予相應的對肝功能影響較小的降血脂藥物；原發性高脂血症所致脂肪肝在綜合治療基礎上，可應用降血脂藥物，但需適當減少藥量並監測肝功能等安全指標，必要時聯用保肝藥物，或在肝損害得到糾正後再進行降血脂治療。
4. 降血脂藥物的合理選擇:
盡管部分高脂血症脂肪肝患者需接受降血脂治療，但如何選用降血脂藥物仍無共識。膽酸結合樹脂，由於有異味、影響腸道維生素的吸收，且可能加劇高三酯酰甘油血症，因而不適於治療脂肪肝；右旋甲狀腺素、彈性酶、煙酸及其衍生物，均因不良反應較多或降血脂作用有限，一般也不用於高脂血症脂肪肝的治療。苯氧乙酸類中的氯貝丁酯因副作用大，現已少用；苯紮貝特、吉非羅齊等副作用相對較小，可謹慎用於血漿三酯酰甘油明顯增高的脂肪肝患者，療程中一旦出現肝功能顯著異常、肌炎、膽結石以及治療3個月無效等情況則及時停藥。HMGCoA還原酶抑製劑主要用於伴有高膽固醇血症的脂肪肝患者，盡管短期應用相對安全，並對脂肪肝似有一定防治作用，但長期使用或與煙酸、吉非羅齊等合用時，需考慮其潛在的肝、腎及肌肉毒性。魚油等多烯不飽和脂肪酸製劑的安全性與療效，尚待大係列長期應用考證，且其對不能戒酒的脂肪肝患者未必有益。牛磺酸雖對高脂飲食或/和酒精誘導的高脂血症和脂肪肝有防治作用，但至今僅有一項證實其有效的臨床試驗報道。
4.1 二十碳五烯酸(EPA) 多用作抗凝劑和血小板聚集抑製劑。動物實驗表明，采用低膽堿飼養造成脂肪肝模型鼠的同時加入EPA
1000mg/(kg.d)，經組織學、生化和肝血流檢查，脂變程度明顯減輕。作用機製可能包括抑製肝中甘油三酯合成和增加肝血流量兩方麵。
4.2 馬洛替酯
主要藥理作用是促進慢性肝病患者的蛋白質合成，從而糾正低蛋白血症，抑製肝纖維化，改善脂質代謝。對酒精和四氯化碳引起的實驗性肝脂肪變，炎症活動和組織壞死有肯定的治療效果。
4.3 消膽胺 為陰離子交換樹脂類藥物，可阻斷膽汁酸的肝腸循環，促進膽固醇向膽汁酸轉化，增加膽固醇的排泄，使血膽固醇水平降低。但該藥用量較大，副作用大。
4.4 肌醇 為磷脂組成部分，與脂肪酸、磷酸等結合形成肌醇磷脂而起去脂作用，並與膽固醇代謝有關，主要用於防治高膽固醇血症。
4.5 前列腺素E(PGE)
作為直接細胞保護劑，可防止或減輕大鼠四氯化碳中毒性和缺血再灌注肝損傷的發生。作用機製可能是抑製單核巨噬細胞活性，改善肝髒血流量，提高細胞內cAMP水平，而cAMP可激活蛋白激酶，將ATP末端磷酸基因轉移至激素敏感脂酶上，使該酶活化，從而抑製肝細胞合成膽固醇和中性脂肪，防止肝細胞脂肪浸潤，應用PGE可減輕大鼠四氯化碳中毒性脂肪肝和肝纖維化，糾正肝細胞脂肪代謝紊亂。
4.6 甜菜堿
有實驗表明，S－腺苷甲硫氨酸(SAM)和硝苯地平能顯著降低肝中乳酸和乳酸脫氫酶同工酶水平，進而保護肝髒免受損害。當動物飼料中加入0.5%甜菜堿時，正常肝組織中SAM水平提高1倍，乙醇組提高5倍，這種提高能保護乙醇鼠肝免受脂肪浸潤。其用量的濃度≥0.5%時，有望成為治療脂肪肝的藥物之一。
4.7 熊去氧膽酸(UDCA)
多用於慢性肝炎和膽汁瘀積等疾病的治療。40例經肝活檢證實為非酒精性肝脂肪變患者分為兩組，一組24例給予UDCA13～15mg/(kg.d)，另一組16人，給予安妥明2g/d，療程12個月。結果，UDCA組病人肝脂肪變、堿性磷酸酶、ALT、GGT指標均顯著改善。提示可進一步擴大該藥在臨床治療脂肪肝的應用。安妥明雖然降脂作用明顯，但對脂肪肝無效。
4.8 穀胱甘肽(GSH)
在慢性肝脂肪變疾病中，由於肝髒GSH的減少導致了肝細胞解毒功能下降，臨床上給病人靜脈注射高劑量(1800mg/(kg.d)GSH能顯著改善ALT，AST等各項指標，這種改變在停止治療數月後仍然存在。應用後丙二醛含量的降低也進一步明確GSH的治療效果。