格羅夫斯發現奧本海默具有正確評價各種技術方案的傑出才能；奧本海默不像其他科學家那樣津津樂道地推銷自己偏愛的某種方法，而是原意花時間把科學上的問題症結所在向他闡述清楚。這次會見格羅夫斯對奧本海默留下很深的印象。一個星期後，他再次會見奧本海默，研究采用何種最好的方式組織原子彈的研製計劃。奧本海默指出，這項計劃的高度保密要求對於研究工作產生了極為不利的影響，如果科學家們對於自己所從事的研究工作的最終目的一無所知，對於該項研究必定毫無積極性。他建議把所有的研究人員集中到一個實驗室裏，這樣就可以在那裏麵完全自由地討論問題；而這個實驗室則應絕對保密。
格羅夫斯決定按奧本海默的建立采取行動，首先，要為這個新的原子彈實驗室選址。其次，他開始物色新實驗室的領導人。
格羅夫斯看中的第一名候選人是歐內斯特·勞倫斯，但勞倫斯從電磁分離鈾同位素工作中抽不出身。他的第二名候選人就是奧本海默。雖然奧本海默是個理論物理學家而不是格羅夫斯想使用的實驗物理學家，缺乏行政管理經驗，又不是諾貝爾獎金獲得者，不像格羅夫斯所希望的那樣，在科學家中具有“原子彈研製任務的領導人所應有的那種威信”。但格羅夫斯決心支持他。
根據格羅夫斯的建議，奧本海默向陸軍提出了申請，要求任命，並開始著手招募關鍵性的人物。但是美國聯邦調查局聽到奧本海默可能被考慮擔任這個重要職務的消息後，立即通過曼哈頓計劃的內保安機構與格羅夫斯接觸，警告他不要讓奧本海默參加這項計劃的任何一項活動。但格羅夫斯認為奧本海默能力非凡，足以抵消他可能成為保安危險分子的風險，因此格羅夫斯讓奧本海默陪同他去選擇新實驗室的地址。
他們提出了許多建議，查看了許多地址，但因各種原因否定掉了。最後選定了奧本海默本人建議的場所——洛斯阿拉莫斯。
奧本海默製定了建立實驗室的計劃。1943年3月，他編出了一份詳細的實驗室人員組織表，總人數由原來的100人擴充到1500人，同時他又親自動手解決另一個主要問題——招聘科學家。
奧本海默進行招聘工作有雙重的不利條件：他沒有獲得諾貝爾獎金這種最高獎賞作為吸引別人的資本，而且由於保安的原因在進行招聘時他又不能說明工作的內容，還必須說明參加這項工作的人必須與外界斷絕一切聯係，這樣，被招聘者會對這種朦朧的“重要的”計劃的價值感到懷疑而猶豫不決。
這真是一件棘手的工作，但奧本海默很巧妙地進行這項工作。他首先集中精力聘請了一小批最有名望的科學家，然後再利用他們的聲譽去吸引別人。但這些科學家中有些人對於參軍問表示擔心，他們不願意直接在軍事領導下工作。奧本海默曾和格羅夫斯商定，要動員所有招聘來的科學家參軍，他本人還曾訪問了舊金山征兵處，並辦理入伍和擔任中校的手續。人們對這位激進派人士居然會同意參軍感到難以理解。巴勃·威爾遜認為理由是：“他已經受高度的愛國情緒所支配，因此，他的思想已經轉變，不再對教師聯合會或西班牙退伍軍人組織感到興趣。他深信這場戰爭是推翻納粹與法西斯主義的偉大群眾鬥爭，因此他總是提到人民軍隊與人民戰爭，認為這是美國愛國運動的高潮。”
在奧本海默要求下，格羅夫斯同意讓實驗室組織成為一個平民的組織。奧本海默繼續東奔西走，招聘人才，逐漸組成了他的這個非常出色的科學隊伍。
雖然曼哈頓計劃所有領導人都支持任命奧本海默，但軍隊反情報部門認為任用他太危險。1943年1月，勞倫斯再次為他擔保，並寫了保證書：“……我很高興用最美好的措詞來推薦這位智力出眾，品德非凡的人。他的人格正直是無庸置疑的。”然而問題在以後的6個月裏仍未得到解決。後來格羅夫斯感到不耐煩了，簽署了一道命令：“請立即為任用J·羅伯特·奧本海默發出批準書。這個人對於本計劃是絕對不可缺少的。”隨後科南特與格羅夫斯簽署了奧本海默的任命書。
與此同時，工程的建設工作在迅速進行了。4月15日，實驗室正式開始工作，當天奧本海默主持了落成儀式，會上為新來的全體科研人員作了一係列介紹研究情況的報告。
奧本海默把整個實驗室分為四個部：理論部、實驗物理部、化學與冶金部和軍械部。於是研製工作全麵展開。後來有關部門又把發展提煉純環的特殊方法的工作也歸並到洛斯阿拉莫斯實驗室內來進行。由於增加了這項任務，同時軍械發展的工作量也越來越大，使得洛斯阿拉莫斯的規模又擴大了一倍。還隻在6個月之前，奧本海默還曾設想這個實驗室隻需要雇傭100人就夠了，而現在這裏的總人數已經超過3000。
曼哈頓計劃在很短時間內就變成了曆史上規模最大的一項科學研究計劃之一。
五、主持曼哈頓計劃
在最初幾個星期內，各條戰線都開展了工作。奧本海默從一個關鍵部門走向另一個關鍵部門，去解決各種問題。他從一開始就決心保證科學家之間盡可能自由地交換意見，現在洛斯阿拉莫斯與外界已完全隔絕了。他發現，即使在實驗室內部，在陸軍以及由它任命的保安官員中對進行這種交流還存在若幹阻力；盡管在這種情況下，至少在這個區域內，或多或少還是可以保證有一定自由的。不過，要想與洛斯阿拉莫斯以外的任何研究組織進行技術討論，陸軍方麵堅決不予同意。
格羅夫斯非常關切間諜活動所造成的危險，他已經發現，當曼哈頓計劃開展起來以後，計劃的領導權不可避免地會轉移到高級科學家，如奧本海默手中，他決定以加強保安手段對計劃實施領導。這樣，奧本海默從一開始統治處於一種非常微妙的地位：一方麵，他是最機密的軍事研究計劃的負責人之一；另一方麵，他本人卻仍未取得保安認可，沒有涉密的權利。不僅如此，負責曼哈頓計劃的保安官員對他愈來愈不放心。奧本海默不斷地受到保安部門的審查。盡管連續不斷地監視、審查和訊問最終都沒有確鑿的證據證明奧本海默與蘇聯及共產黨員保持聯係，但一些人仍堅持認為奧本海默是一個危險人物與不忠誠分子。
在4月15日實驗室落成儀式上，一位年青物理學家塞思·內德邁爾提出了一種完全不同的原子彈結構。這種結構不像槍式裝置，他建議采用所謂“內爆”式原理。將可裂變的物質加工成為空心球狀，周圍包以炸藥。當炸藥被點燃後，它迫使空心球向中心“內爆”，形成一個超過臨界質量的實心球，從而引起核爆炸。這種壓緊方式幾乎可以在一瞬間就完成。因此它肯定會比槍式裝置的速度要快得多。盡管這一想法受到許多科學家的質疑，但奧本海默卻站出來支持這個建議，並且提出讓內德邁爾進行這項研究工作，以便發展他的新概念。
在洛斯阿拉莫斯實驗室四周陡峭的峽穀中，內德邁爾進行著小規模的內爆試驗。由於他認為球形幾何的內爆現象過於複雜，無法進行測量，所以決定由圓柱形開始試驗。他在一段又一段的厚壁金屬管的周圍包上炸藥，外麵再裝入惰層。當炸藥爆炸後，觀察衝擊波壓縮的金屬管的變形，藉以研究爆炸的效果。如果表麵上的炸藥不能對內產生一個完全對稱的衝擊波，那麼這個球體就會被炸藥炸碎，還沒有來得及產生核爆炸就飛散了（即“提前起爆”）。內德邁爾本人首先承認，通過這些試驗隻提出了內爆方法所麵臨的許多問題，而沒能提供任何解決辦法。
奧本海默以一種偏愛的態度支持與鼓勵內德邁爾進行這些試驗。他認為，內德邁爾的想法對路，富於首創精神和敏銳的思想。而且，在開始試驗的幾個月中，內爆隻是備用方案，這種情況還無礙大局。實驗室的主要力量放在改進“槍式”方麵，而且早期的試驗全部表明，這種方法看來是可行的。
1943年11月，回旋加速器小組證實了鈾—235的一項重要性質，即當它的原子裂變時，次級中子幾乎在十億分之一秒內全部放出，這樣快的中子釋放速度，利用槍式製造原子彈，足以保證在炸彈本身被炸碎前就已發生了猛烈的鏈式反應。這一實驗表明，采用槍式結構肯定能製成鈾彈。
此時，特勒通過計算指出，內爆具有另一種優點，即巨大的壓力可以大大減小臨界質量，節省寶貴的可裂變金屬，因而內德邁爾的實驗受到更大的重視。1943年秋季，奧本海默決心促進內爆的研究工作，要求內德邁爾加快進度。內德邁爾本來可以在奧本海默的支持取得充分的人力與物質支援來開展工作，但由於內德邁爾缺乏領導才能，僅僅增聘6個人，實驗工作與以前一樣進行緩慢。
從工廠生產出的少量鈈樣品中，科學家發現，除含有鈈—239外，還有微量的鈈—24O存在。不久，科學家又證明，鈈—240是一種α射線發射體，也是產生本底中子的源。由鈈—240產生的本底中子之多，使得鈈彈在采用槍式壓攏時，無論如何其速度也不夠快，達不到克服提前起爆的速度。在這種情況下，隻有等待內爆方法試驗成功，才有可能製造出鈈彈來。
奧本海默認識到：由於鈾—235供應量有限，如果內爆試驗不能成功，那麼到1945年7月隻能製成一枚用槍式壓攏的鈾彈。所以，實現完全對稱的理想內爆過程是當務之急。奧本海默陷入進退兩難的境地。他不得不承認自己選錯了人選。為了改變現狀，他聘請哈佛大學的化學家兼炸藥專家喬治·基斯塔科夫斯基作顧問，負責協調內爆技術的全部研究工作，但基斯塔科夫斯基發現他很難介入內德邁爾的工作，隻好向奧本海默提出辭職請求。
至此為止，內德邁爾的研究工作還隻限於改進炸藥的形狀、改變炸藥的品種以及改變雷管位置和數目。但所有這些努力都無法解決一個根本性的問題：即由炸藥表麵的一個點狀雷管引起的衝擊波向四周傳播時，正如投入水中的一塊石子激起的波浪，最後到達原子彈芯表麵的衝擊波前鋒總是一個曲麵，不可能是平麵波，從而無法保證必要的對稱性。不僅如此，當幾個雷管同時點火以後，它們各自引起的發散型衝擊波相互遭遇並產生幹涉現象，使整個炸藥區內形成各種不規則的爆發點，從而將對稱性完全破壞無遺。
內德邁爾隻顧變換雷管與炸藥的結構，根本沒有抓住問題的關鍵。在這種情況下，奧本海默於1944年夏季麵臨一個重大問題；他準備徹底改組洛斯阿拉莫斯實驗室。
這時正好有一個由詹姆斯·查德威克率領的英國代表團到達洛斯阿拉莫斯。該團由12名左右的科學家組成。英國人一直堅持發展自己的原子彈，並已進行了大量的研究工作。但後來發現英國確實沒有力量來進行這樣一種風險很大而代價極高的計劃。因此，根據英美雙邊協議，英國的研究小組全體前來美國參加原子彈研究工作，研究成果將來雙方分享。
奧本海默沒有料到，英國科學家的到來，使得內爆對稱性問題最終得到了解決。
根據英國科學家的業務專長，奧本海默分派他們參加各個研究小組，其中有幾位參加了內爆式炸彈的研究。一位年輕的科學家詹姆斯·塔克提出一種全新的方法解決這一問題。
實際上，類似內爆對稱性的問題已在美國與英國穿甲彈的設計中解決了。為了保證穿甲彈頭炸藥的全部爆炸力都集中在穿透鐵甲的方向上，他們發明了一種透鏡狀炸藥，其中采用兩種爆燃速度不同的成型炸藥，按照與光學透鏡的聚光作用類似的原理，可以將爆炸的衝擊波聚集到一起。這樣，如果在原子彈球形彈芯周圍包上這種透鏡形炸藥，並使他們同時起爆，就有可能產生出對稱性很好的球麵衝擊波。
奧本海默立即接受了這一建議，並指示迅速進行實驗。在以後的幾個月內，發展透鏡形炸藥的初步試驗大部分都很成功；但科學家們也更深刻地認識，要使這種設想方案變為一件真正的武器，必須進行浩繁的計算分析與極大量的試驗。此時，IBM公司及時提供的一台雛形電子計算機，幫了奧本海默的大忙。
8月初，內德邁爾報告了最近的實驗結果，他在獲得完全對稱衝擊波方麵毫無進展。於是奧本海默決定徹底改組洛斯阿拉莫斯實驗室，以便迅速攻克內爆這個關鍵。他又施展其口才說服基斯塔夫斯基，並向他許願，保證提供大量人力物力支持這項任務。基斯塔科夫斯基著於解決內爆結構在存在的巨大困難。他立即擴充隊伍，在短短4個月內，就有了600名得力人員。考慮到基斯塔科夫斯基不擅長物理學方麵的工作，奧本海默又成立了另一個新的研製小組。
奧本海默還向格羅夫斯提出在內爆式原子彈使用前進行一次實彈試驗，但格羅夫斯他認為這種實彈試驗會白白浪費寶貴的鈈，影響他向軍方提交第一枚實用的原子彈的時間。奧本海默不得不去向陸軍部長史汀生解釋，如果不經試驗，而在實際使用時發現鈈彈的內患是不行，會產生多麼嚴重的災難性後果。後來有人建議製造一個大型鋼罐，把原子彈放在其中引爆，如果發生核爆炸，那麼被炸碎的鈈塊仍然保存在這個鋼罐內，可以回收。於是格羅夫斯同意了奧本海默實彈試驗的要求。他花費了50萬美金造了一個大鋼罐。但後來因無法安裝各種測量爆炸效能的儀器和人們都認為試驗成功的把握已很大，就沒有使用這個大鋼罐。
1944年秋季，內爆式和槍式結構所用的炸藥試驗達到了高潮。在試驗地四周的峽穀中不斷響起一陣陣的爆炸聲。
到1944年12月，科學家們試驗了真正的槍式結構武器。通過試驗表明，采用槍式結構的鈾彈毫無提前起爆的危險。因此，隻需工廠能夠生產出足夠數量的金屬鈾—235，這種實用原子彈立即可以製成並交付使用。然而工廠的生產卻落後於原定進度，而且麵臨巨大的技術困難。預計到1945年8月前，不大可能生產出第一枚原子彈所需用的全部金屬鈾。