興平元年，漢獻帝派劉繇擔任揚州刺史，揚州過去的治所是壽春，而壽春已被袁術占領，劉繇便在孫策的舅父吳景和堂兄孫賁的協助下南渡長江，在曲阿設立了治所。
這次孫策攻打廬江，劉繇憂心忡忡，因為他知道，吳景、孫賁是袁術任命的，他們又是孫策的自己人，擔心他們與袁術、孫策聯手吞並自己，於是就用武力逼趕他們，吳景和孫賁隻好退往曆陽。
劉繇派部下樊能、於麋駐紮在橫江津，讓張英駐紮在當利口，來與袁術對抗。袁術則任用自己的老部下惠衢為揚州刺史，以吳景為督軍中郎將，和孫賁一起率兵進擊張英，卻一連幾年都未能攻克。
吳郡都尉朱治是孫堅的老部下，過去曾任孫堅的校尉，太傅馬日磾在壽春的時候，任命朱治為副官，後又被任為吳郡都尉。他發現袁術政德不立，就勸說孫策趁機收取江東。於是孫策就去見袁術。孫策對袁術說：
“我家舊日對江東人多有恩義，我願帶兵去幫助舅父征伐橫江。橫江攻克之後，我還可在當地召募士卒，大概能召募三萬人。那時，我再率領他們助您平定天下，謀成大業。”
袁術知道孫策對自己不滿，但他認為，劉繇占據曲阿，王朗占據會稽，孫策未必能有什麼作為，就答應了他的請求，並表奏朝廷任命孫策為折衝校尉，代理殄寇將軍，隻給他配備一千多的士卒及相應的軍需品，戰馬幾十匹，賓客中願意跟隨者幾百人。
一路上不斷有人來投奔孫策，等到了吳景的駐地曆陽時，孫策的兵眾已發展到五、六千人。孫策的母親已先從曲阿遷來曆陽，孫策又將母親遷往阜陵居住。
然後渡江轉戰，所向勢若破竹，無人敢與他交鋒，而且軍令很嚴整，百姓們都依附他。孫策為人喜好修飾外表，善於談笑，性格豁達開朗樂於接受意見，又善於用人，所以兵士和百姓對待他，沒有不盡心盡力的，都願意效死於他。
興平二年，孫策從曆陽渡江，打敗了劉繇。劉繇放棄丹徒西逃。於是孫策令朱治從錢塘進攻吳郡，吳郡太守許貢在由拳抵抗朱治，朱治大敗許貢，許貢逃走依附山賊嚴白虎，朱治於是代理吳郡太守的職責。
袁術在壽春得知孫策擊走劉繇後，上表奏請孫策為殄寇將軍，把周尚召回壽春，並派其堂弟袁胤取代周尚任丹陽太守。
建安元年，孫策進攻會稽。王朗敗潰後投降，於是會稽平定。
占據會稽後，孫策將原有長吏全部更換，自己兼任會稽太守，又以吳景為丹楊太守，以孫賁為豫章太守，分豫章另置廬陵郡，以孫賁弟弟孫輔為廬陵太守，朱治為吳郡太守。彭城人張昭、廣陵人張紘、秦鬆、陳端等為謀士。
同年，孫策派遣奉正都尉劉由、五官掾高承拿著孫策的奏章拜謁許都朝廷，並向朝廷進貢禮物。
建安二年，袁術占有傳國玉璽正式僭越稱帝，孫策給袁術寫信，勸其不可，袁術不聽所勸，兩人於是絕交不再有往來。