公元208年（建安十三年）七月，曹操在基本統一北方後，親統大軍十餘萬南征荊州，欲吞並江南、統一天下。
徐晃隨曹操出征，攻中廬、臨沮、宜城地，又與滿寵在漢津征討關羽。
後曹操在赤壁之戰中為孫劉聯軍所敗，曹操留徐晃與征南將軍曹仁共守江陵，折衝將軍樂進守襄陽，引軍北還。
同年，徐晃還與曹仁在江陵共同抗擊吳將周瑜的進攻。
公元210年（建安十五年），徐晃隨夏侯淵去太原平叛，攻克大陵，斬其首領商曜。
公元211年（建安十六年），以馬超、韓遂為首的十部聯軍，聚集十餘萬人馬，據守潼關抗曹。
曹操發兵進取關中，徐晃奉命屯守汾陰，以鎮撫河東。
曹操至潼關後，遇到關中馬超阻擊，不得前進。
曹操問計於徐晃，徐晃說：“您已帶大兵到此，而敵人不再分兵守衛蒲阪，可知他們缺乏謀略。請給我一支精兵，渡過蒲阪津，作為大軍的先導，截斷敵人的後路，就可擒住他們了。”
曹操至同意此舉，並派徐晃、朱靈率四千精兵從蒲阪津（今山西永濟、陝西大荔朝邑之間黃河渡口）乘虛渡過黃河。陣地尚未建成，賊人梁興夜間率步騎五千餘人攻徐晃，徐晃將其擊走，隨即建立了橋頭陣地。
閏八月，曹軍從此渡河。
九月，曹操又采納謀士賈詡的計謀，離間馬超和韓遂，最終大破關中軍，斬成宜、李堪等。馬超、韓遂逃往涼州（今甘肅及寧夏回族自治區等地）。
公元212年（建安十七年），曹操派徐晃與夏侯淵平定隃麋、汧諸氐，在安定會師。
曹操還鄴後，又派徐晃與夏侯淵平鄜（今陝西省延安地區）、夏陽餘賊，斬殺梁興，降三千餘戶。
公元215年（建安二十年）七月，徐晃隨曹操征討張魯，徐晃因功升為平寇將軍。
不久，解將軍張順之圍，擊陳福等三十餘屯，皆破之。
同月，曹操回鄴，任夏侯淵為都護將軍，率徐晃與張郃駐守陽平關（今陝西勉縣西），以拒劉備，自己返回鄴城。
公元218年（建安二十三年），劉備進攻漢中（治南鄭，今陝西漢中）。四月，蜀軍進至陽平關。
夏侯淵、張郃、徐晃等率軍阻擊。
劉備派部將陳式等十餘營襲擊馬鳴閣（今四川廣元北），企圖切斷曹軍後方通道，被徐晃擊敗，蜀軍自投山穀，死者甚多。
曹操聽說後，非常高興，給了徐晃指揮軍隊的符節，並下令說：“這一條閣道是漢中的咽喉險要之地，劉備想斷絕內外聯係，奪取漢中。將軍這一舉粉碎了劉備的計劃，真是妙計中的妙計啊！”
後來，夏侯淵陣亡，曹操親到漢中，撤出了剩餘的部隊。
公元219年（建安二十四年）六月，劉備繼取漢中後，派孟達、劉封攻占漢中郡東部的房陵、上庸等地，勢力有所擴展。
七月，孫權欲攻合肥，魏軍大部調動淮南防備吳軍。鎮守荊州的蜀前將軍關羽，抓住戰機，留南郡（治江陵，今湖北江陵）太守糜芳守江陵，將軍傅士仁守公安（今湖北公安西北）。
自率主力北攻荊襄（魏荊州治新野，今河南新野；襄陽郡治襄陽，今湖北襄樊）。
當時征南將軍曹仁駐紮在樊城（今湖北襄樊），將軍呂常駐紮襄陽，左將軍於禁及立義將軍龐德駐紮在樊城北。
徐晃（時為平寇將軍）駐紮宛（今河南南陽市），協助曹仁征討關羽。
八月，大雨，漢水暴漲，於禁七軍均被水淹，在關羽水軍猛攻下，於禁被迫投降，龐德力戰被俘殺。
關羽乘勝圍攻樊城，並以一部兵力包圍襄陽。
此際，魏荊州刺史胡修、南鄉（治南鄉，今河南淅川東南）太守傅方，均降於關羽，陸渾（今河南嵩縣東北）人孫狼等，亦殺官起兵，響應關羽，關羽聲勢一時“威震華夏”。