東晉王朝建立之初我們就過，他是司馬睿、北方移民士族和江東士族妥協的產物，司馬睿代表的皇族需要重新取得根據地，維護皇室的尊嚴；琅琊王氏代表的北方士族需要取得南方的生存空間；江東士族需要政治權力來保障他們的既得利益。三者的合作並非是親密無間的，周玘家族就曾有反叛之心，司馬睿一直都想平衡北方士族和江東士族的權力，而北方士族的代表琅琊王氏也曾舉兵反叛，舉兵之人就是王敦。
事情的起因還要從司馬睿得知長安淪陷時立誓要北伐的那場戲開始起。當時司馬睿借了淳於伯的頭顱把這場戲控製在了南京城郊，但是丞相司直劉隗卻不答應，他認為淳於伯罪不至死，應該受處罰的是從事中郎（參謀一類的職務）周延，而周延呢又是王導的人，所以實際上周延是將矛頭指向了王導甚至是王氏家族。劉隗上書後王導也緊隨著上書請罪，但司馬睿不能因為這點事就處罰他的“仲父”，所以事情就不了了之了。自此開始劉隗似乎就與王氏家族杠上了，後來又連續的上書攻擊王導的兩個堂兄弟王含和王敦，琅琊王氏與劉隗便結下了不死不休的仇恨。而且此時的司馬睿也對王家在朝廷內外權力太盛而感到擔憂，王導在內主持朝廷的日常工作，王敦領兵在外，幾乎就是下兵馬大元帥的職務，他們王家的其他兄弟也都個個身居高位，所以司馬睿也逐漸開始疏遠王導，更加的看中劉隗、刁協這樣家族背景沒有那麼雄厚的人。
太興三年公元0年，司馬睿任命宗室司馬承為湘州刺史，次年任命戴淵為征西將軍，司州刺史、都督司兗豫並雍冀六州諸軍事，鎮守合***死祖逖的重要環節），劉隗也被任命為散騎常侍、鎮北將軍、都督青徐幽平四州軍事、假節，鎮守淮陰。司馬睿這樣的舉動使得王敦非常不滿，這分明就是在分王家的權，於是在永昌元年（年），王敦從武昌起兵，打著討伐劉隗的名義向建康挺近，行至蕪湖的時候又把刁協的名字加到了討伐的對象裏。司馬睿大怒，聲稱要禦駕親征，並緊急召回了劉隗和戴淵等人。劉隗見到司馬睿後立即建議誅殺建康城內所有王氏族人，可是司馬睿始終無法下定決心，這讓劉隗很擔心自己的命運。
王敦自起兵反叛之後隻有湘州刺史司馬承起兵平叛，但是實力太弱很快就被王敦所滅。王敦一路行軍至建康附近，司馬睿任命劉隗和周劄一南一北保衛建康城，可是周劄卻在王敦兵臨城下的時候打開城門放其入城，司馬睿又急調劉隗等人抵抗王敦，但都被王敦擊破。
劉隗、刁協二人兵敗回去見司馬睿，司馬睿感歎二人的忠心讓二人逃離建康自謀前程去了，後來刁協被人所殺，人頭還被送給了王敦，劉隗則跑到了後趙石勒處，石勒很是優待他，最後劉隗死在了後趙。
王敦進城後一直不去見司馬睿，還縱兵在建康城內劫掠，無奈事已至此，司馬睿隻得讓百官去拜見王敦，王敦這才息兵。自此之後王敦儼然成了實際上的皇帝，政令都出自於他，司馬睿被完全架空，之後便一直鬱鬱不安，終於在年一月去世，終年四十七歲。