公元49年後趙皇帝石虎病死，他的兒子們為了爭奪皇位互相殘殺，冉閔趁機攫取權力誅殺石氏及北方胡人，中原一片混亂。此時協平蜀之威的東晉征西大將軍桓溫上書朝廷請求北伐，當時的皇帝晉穆帝司馬嶽隻是一個六七歲的娃娃，其母褚太後臨朝稱製，政事由會稽王司馬昱等人主持。司馬昱十分忌憚桓溫，於是便將揚州刺史殷浩引入朝廷來抗衡桓溫。褚太後的父親征北大將軍褚裒也奏請北伐，司馬昱等人便決定封褚裒為征討大都督，都督徐、兗、青、揚、豫州諸軍事，組織北伐。中原百姓聽聞南方王師北伐，紛紛前去歸附，褚裒派軍接應，但是被後趙將領李農擊敗，褚裒隻得回師廣陵（江蘇揚州），可憐北方百姓近二十萬百姓渡過黃河想要歸附王師，但是褚裒沒能接應，導致這二十萬百姓最後幾乎死絕，褚裒最終在憂傷羞愧中死去。
褚裒死後第二年（50年），司馬昱等任命殷浩為中軍將軍，都督揚、豫、徐、兗、青州諸軍事準備再次北伐，並且冊封氐族蒲洪為征北大將軍、襄國公，協助進攻中原，但是隨後不久蒲洪被麻秋所害。桓溫知道朝廷起用殷浩是為了牽製自己，但是他看不上殷浩，覺得此人隻會空談沒有真本事，所以繼續上書請求北伐。但是朝廷還是將他的請求駁回，桓溫忍無可忍，再次上書，這次他不再等朝廷的批複，當即調動軍隊準備北上。司馬昱得知後給桓溫寫了封信，信中推心置腹的道：我們不是不讓將軍北伐，但是俗話兵馬未動糧草先行，之所以一直駁回將軍的請求，就是因為糧草都還沒準備好。如果將軍現在就出發，那麼必然有人會在背後嚼舌根將軍和朝廷不和，這對將軍來是名譽的損失，對朝廷來也是損失。我們倆雖然一個在中央一個在地方，但是我們的目標都是一樣的，但是攘外必先安內，請將軍相信我的誠意。桓溫收到信之後隻得回兵。但是隨後在公元5年殷浩上書請求北伐，朝廷沒有任何猶豫就同意了（糧草問題解決了？），任命安西將軍謝尚，北中郎將荀羨同為領兵督統，進駐壽春（安徽壽縣）。此時後趙的將領張遇已經帶著許昌城向東晉政府投降，被封為豫州牧，但是謝尚對張遇的態度十分傲慢無禮，張遇轉而向前秦苻健投降，並且占領了洛陽。當年六月謝尚領兵聯合向東晉稱臣的羌族首領姚襄共同進攻許昌，前秦丞相苻雄領兵支援張遇，雙方在許昌展開會戰，謝尚大敗壽春，東晉的第一次北伐就此失敗。
九月殷浩再次組織北伐，“書聖”王羲之分別寫信給殷浩和司馬昱，勸諫他們先安心治理南方地區，現在沒有北伐的能力，當前的重點工作還是內政上，整個朝堂都以清談來治國，這樣遲早是要出大問題的。但是兩人都未理睬王羲之的建議，殷浩甚至因為北伐軍費緊張，竟然將太學撤銷！
公元5年殷浩進駐壽春，他對平北將軍姚襄深惡痛絕，雙方產生摩擦，姚襄心生反意。於是在殷浩率軍進攻洛陽的途中，姚襄設下埋伏，殷浩的北伐軍被殺被俘上萬人，所有輜重糧草全部丟失，殷浩本人逃往譙城（安徽亳州）。隨後姚襄一路南下，途中裹挾流民，部隊規模達七萬，然後進駐盱眙，並向建康上書痛陳殷浩罪狀，隨後姚襄便向前燕慕容儁投降。桓溫見此機會也上書朝廷指控殷浩，司馬昱等人不得已將殷浩廢為庶人，桓溫徹底掌控了東晉政府的中央大權。