南呼衍部的西域都尉呼衍獗部則按按照呼衍王令，率三千精騎穿過烏孫國南下。他們在烏孫國未受到抵抗，便從伊列水（注：即今伊犁河）突入烏孫夏都，並準備順著北山（注：即天山）古道，翻越北山，進入西域。
在喀拉峻草原上，烏孫國翕侯黑鸕手下有國兵二千精騎。當呼衍獗過境喀拉峻草原時，黑鸕按照國王埭裘彌令並未加以阻擋，還向呼衍獗進獻牛羊。
雖然漢朝已設都護，但竇固班師後，留下的漢軍不過數千人且兵力分散分布在相隔千裏的幾個要點上，這是一鍋夾生飯啊，老奸巨滑的埭裘彌表麵上選擇了置身事外的中立自守策略，聽憑北匈奴人過境。
但埭裘彌還是悄然派出驛吏，希望將北匈奴已經舉國南下西域這一重要軍情密報西域都護陳睦。可惜的是，呼衍獗提前采取了措施，前後兩組信使都被封鎖天山的北匈奴斥侯在澗道內抓獲斬殺！
呼衍獗則從烏孫國夏都派出信使，越過北山，傳檄龜茲國王白建與焉耆國王龍廣，嚴命二王“滅都護、贖前罪，並迎本尉歸府！”
龜茲國王白建與焉耆國王廣接信戰戰兢兢，他們不敢違拗，便訂立盟約，由龜茲國先反，焉耆國就中起事，爭取在夏季攻歿西域都護陳睦駐屯的烏壘城，將毫無防備的陳睦圍困在烏壘城內。
而白山一線，左賢王優留派遣右大都尉、萬騎長軒砂率軍一萬五千人，突然兵出疏榆穀，準備橫掃蒲類國。
當三塘驛的烽燧將敵情傳遞回蒲類城後，疏榆穀漢軍守將伊吾都尉歙渠與軍司馬陳留迅速集結兵民，按照戰前製定的策略，迅速從口門子峽穀撤出疏榆穀，並破壞山巔澗道，又至白山南山口紮營。他們手中僅有千五百人，戰力一般，隻能準備給敵以重大殺傷後，退入伊吾廬城堅守。
至此，漢軍北征大軍班師不久，天山南北便烽煙四起，形勢全麵惡化！
漢明帝永平十八年（公元75年）陰曆四月十日，呼衍獗率近萬人自烏孫國王治赤穀城出北山（注：即天山）澗道，突然兵臨姑墨國王治石城，於是溫宿、姑墨、尉頭三國複反。呼衍獗迅即與龜茲、姑墨等國合兵共二萬五千人，繞過尉頭城，再出疏勒綠洲，進犯疏勒國東北疏勒州的首府赤河城。
此時的班超麾下雖隻有四千疏勒國弱旅，但他早已在赤河城枕戈待旦，敵軍來襲後，他迅速派出驛使，通令疏勒國各州、南道各國準備拒敵！
呼衍獗沒有馬上攻城或圍攻城外大營，他依然選擇離赤河城十裏下寨！
還是這兩個老對手，半年之前，呼衍獗率三萬人不能下赤河城，最後狼狽逃向烏孫國。這一次，他繼續采取穩紮穩打之策，紮下穩固的大營後，便挾威揮軍強攻赤河城大營。整整三天砲擊，驚天動地，赤河大營外層寨柵、箭樓、樓車、圍牆、堡壘全部被摧毀。
砲擊停止，緊接著便是慘烈的強攻，連續十餘日，呼衍獗不計傷亡，縱兵強襲，護營壕內外陳屍累累，拒馬、陷馬坑等大都被毀，外圈圍牆、箭堡、角樓、空中廊道、瞭望台等被毀壞殆盡，聯軍不斷攻到內層圍牆前。
但疏勒軍借助圍牆、箭樓、堡壘掩護，萬弩齊發，十餘日激戰共擊斃三千餘人。
傷亡重大，銳氣盡失，半個月後呼衍獗便實在攻不動了。這天傍晚，就在他鳴金退兵之時，赤河城大營內突然“轟”地一聲砲響，一彪軍自大營內殺出，另一彪軍則自相鄰的赤河城內殺出，從城下退兵的聯軍步卒不敢抵擋，倉皇退了下去。等呼衍獗自將大軍從兩翼包抄上來時，疏勒軍兩營已經悠然退回營內。
以弱淩強，自進入西域後開始，班超一直是這樣打法。
半個月後，望眼欲穿的莎車車並沒有出兵夾擊疏勒國，呼衍獗隻得暫停進攻，整頓兵馬準備待莎車國大軍北上後，再一戰擊破班超。於是，北匈奴對疏勒國曆時一年多的圍城戰自此正式拉開了序幕！
此時在東方的於闐戰線，黎繁率一萬餘龜茲、焉耆聯軍，奪取了於闐國的圓沙城綠洲，控製了拘彌河古河道，大漢於闐守將林曾則率萬餘於闐國兵前進至鷲巢要塞拒敵。雙方在圓沙城綠洲打了幾陣，便一樣相持開了。
正所謂屋漏偏遭連夜雨，此時班超頂著強大的軍事壓力，他最怕的便是自己身後的莎車國出兵夾擊疏勒國，而焉澠夫人則恰好在打著莎車國的主意！