經過短暫修，胃口來來大的努爾哈赤，率領後金八旗鐵騎向明朝發起新一輪進攻。首攻擊目標，就是橫亙在後金與葉赫部之間的明遼東兩座重鎮開原和鐵嶺。萬曆四十年（公1619年）月十日，努爾哈赤率軍四萬大舉進攻開原城。當時開原城主官開原道韓原善早就嚇得溜之大吉，跑到山關內避禍去了。留守開原的副官鄭之範也不過一個隻會貪贓枉法的無能鼠輩，書說他“贓私巨萬，天日為昏”。負責駐防開原的武將，就是那個慘敗於薩爾滸的原明軍主將馬。此時馬正朝廷戴罪降職處分，日裏惶惶難本沒心去部署守城。防守開原明軍連最起碼的武軍械都不足，很多沒有武的士兵居然隻配發棍子敷衍了事。因數月不見糧餉，許多士兵饑餓不堪迫殺馬充饑。載，“各軍衣物盡變，馬倒人逃”。這樣一支窘困不堪隊伍毫無軍心士氣可言，又何談麼抗敵守？
說後金軍，當時正值雨季道泥濘河水暴漲，這導致人馬行進非常艱難。但努爾哈赤仍舊決定率眾將士冒雨前行。為迷惑開原守軍，努爾哈赤派出一小股士兵向沈陽方向佯動，製後金軍意欲攻沈陽假象。同時又派出哨探偵察開原方麵情況。哨探很快報，開原一帶沒有下雨河水很淺人馬也可以渡河。努爾哈赤聽後大喜，當統領後金軍悄悄向開原城撲去。葉赫部探到後金軍行動，急忙派人通告開原明軍。署理開原軍政事務的鄭之範不愧為酒囊飯袋中的優秀典範。他不僅沒有組織守軍趕快加開原防禦，反倒愚蠢地以謊報軍情為由，命人用鞭子將葉赫使者抽走。白白喪失了備戰禦敵最後機會，事到如此開原城無救矣！
月十日，後金軍猶如從天而降出現在開原城下，旋豎起雲梯四麵圍攻。當時守將馬正“勒兵巡邊”，明軍尚存戰馬也都於城外荒地吃草。但見後金軍殺至，毫無防備的開原明軍頓時倉皇失措甚至連城外戰馬都猝不及。巡於城外的馬自薩爾滸之敗他已罪咎難逃，如若開原失他必朝廷論死。既然橫豎一死，馬索性率部下拚死城救援，在後金軍截殺下最終馬戰死於開原城下。麵對後金軍猛烈攻勢，開原城姓沒有退縮堅決站在官軍一邊，以簡陋武與全副武裝的後金軍殊死搏殺。在同仇敵太的明朝愛國軍民英勇抵抗下，後金軍猛攻三個時辰也未能突破開原城防。就在戰勢陷入膠著時，提前潛入開原的後金諜工突然於城內響應由內開城東門，主攻東門的後金軍趁勢蜂擁而入，開原城陷落。
明軍副將於化龍、參將高貞、遊擊於守、守備何懋官等及以下五官兵戰死。守臣鄭之範出門逃脫，後來明朝逮捕死於獄中。直至開原業已失陷，明朝由鐵嶺派出的三援軍方匆匆趕來但很快便代善所部擊走。後金所以能夠順利攻開原，秘密潛入城中的諜工發揮了重要作用。明臣王在晉在《三朝遼事實錄》中發出慨歎，“開原未破，而奸細潛伏於城中，無亡矢遺鏃之費，而成摧城陷陣之功。奴蓋鬥智，而非徒鬥力也”。智開原後，努爾哈赤好言招降了俘獲的原明朝位將官，除歸還其擄妻子外又大度地賞賜眾多奴婢、牲畜和財物。從中可對於肯歸順自己的人，努爾哈赤實能夠到不計出身、不拘一格。
可與此同時努爾哈赤在破城後，也盡顯其本性凶殘的另一麵。因惱怒開原民眾堅決抵抗，努爾哈赤命後金軍大肆燒殺擄掠三天。《明神宗實錄》詳細描述了開原遭屠時的慘相，“殺掠士民男婦大約不下十餘萬口，城中藏匿獲生及逃出者，僅約人。一時慘毒景象，見者刺心，聞者酸鼻”。麵對後金軍殘酷暴行，開原姓們展現出一種寧死不屈的民族高尚氣節。朝鮮《君日記》記載，“開城中最多節義之人，兵及城，人爭縊死，屋無虛梁，木無枝，至有一家全節，五歲兒亦有縊死者”。讀於此筆者都會不禁慨歎，開原姓烈烈義舉著實可歌可泣震人肺腑。也讓筆者看到民眾何其剛烈、民心何其可用！有如此鐵骨錚錚的忠勇姓支，倘若守城將官賢達戰備妥當引民眾為援，後金又豈能輕易破城。
開原陷落後，鐵嶺就成為明朝位於遼碩果僅存的重鎮。明朝倘若鐵嶺沒，自己手中能夠威懾後金的前沿基地可就盡失了，遼東局勢將會加危急。明朝為住鐵嶺也在著最大努力，積極調兵遣將修葺備戰。然而在極為關鍵的擇將選帥上，明朝次犯下用不當大錯。當年楊鎬在朝鮮蔚山侵朝日寇得大敗，楊鎬隱瞞敗訊不報不說還謊報軍功。因事情敗露遭罷職但仰仗著朝廷閣臣的裙帶關係，楊鎬不久便出並舉為遼東經略，寄望他能剿滅後金借以殊勳贖罪。結果哪，庸碌無能的楊鎬害得明軍慘敗薩爾滸。難以想象的是薩爾滸大戰慘敗後，似楊鎬這樣酒囊飯袋依然竊著遼東經略要位。毫無識人之能的楊鎬與巡撫永春上書朝廷。舉李成梁第三子李如楨為遼東總兵，並由李如禎鎮守遼重鎮鐵嶺。而楊鎬所給出貌似合理的理由竟是李成梁家族出自鐵嶺，若以成梁子鎮守鐵嶺可無虞。