此時，各地反清鬥爭依然不斷，南明殘餘勢力也在試圖東山再起。布木布泰太後認識到要統治全國，緩和滿漢人民之間的矛盾，必須要重用漢人為清皇朝效力。當時吳三桂被清政府封為平西王，權傾西南，布木布泰太後對他倍加籠絡，親自主持把皇太極的第十四個女兒和碩公主嫁給吳三桂之子吳應熊為妻；又打破常例，把平南王孔有德的女兒孔四貞養在宮中，一切待遇與郡主相同。這種特殊的禮遇，使早年投降清朝的原明朝將領感激萬分，他們盡效犬馬之勞，為清廷撲滅南明反抗力量、穩固統治立下很大功勞。
太後在後宮提倡節儉，在發生災害時拿出餘銀去賑災。順治十一年，太後發宮中銀4萬兩救災。順治十三年，她又發宮中銀3萬兩，賑濟直隸災民。雖然這隻是杯水車薪，但在朝廷百官中已經形成了表率。她還要皇帝發布告示，鼓勵人民返回家園，開荒生產，並適當減免稅收，恢複和發展了北方經濟。
順治十六年七月，鄭成功從廈門率舟師北伐，攻克長江的門戶鎮江，圍困南京。消息傳來，整個朝政都要震驚了。順治帝舉止失措，想要退守關外。皇太後嚴肅地斥責他說：“你怎麼可以把祖先以勇敢和鮮血生命拚來的江山這樣輕易地放棄呢？”順治帝由羞愧轉為狂怒，說：“我要親自出征，或勝或死！”拔劍擊案，以示決心。皇太後認為這樣將使大局動蕩，又竭力勸阻，使狂怒的皇帝冷靜下來，留在北京坐鎮指揮。順治十七年八月，順治帝寵愛的董鄂妃病故，他陷入極度悲痛之中，甚至要削發為僧，也為皇太後等人所勸止。
順治帝在太後的輔佐下掌權11年，為清朝的發展奠定了基礎。順治十八年正月初七夜裏，24歲的順治因天花病死在皇宮中的養心殿。
再扶幼帝奠定基業
順治帝一死，皇位繼承問題再次出現。順治帝臨死前，曾想選立一位兄弟，可太後布木布泰堅持立皇子，並作主立順治帝8歲的幼子玄燁為帝，主要是以玄燁在幼年時已出過天花，不會再受這種病症的傷害為理由。此時的太後已有左右朝廷的能力，在她的主張下，帝位順利更替，為防止專權，還特意安排了4位輔政大臣。
康熙帝即位後，安徽桐城秀才周南不遠千裏來北京，請太皇太後垂簾聽政。可太皇太後斷然拒絕了，她諭示諸王、貝勒和大臣們說：“你們恩報朕子皇帝之恩，偕四大臣同心協力，輔佐幼主，則名垂萬世。如果你們能做到這樣，我就十分放心。”
四大臣輔政時期，施政綱領以太祖、太宗的法令為主，並恢複了一部分滿族入關前的舊製，思想傾向保守。不久，四大臣內部開始分化。康熙四年初，議立索尼的長子噶布喇之女為康熙皇後，鼇拜借口其出身低下堅決反對，並會同遏必隆、蘇克薩哈啟奏太皇太後。太皇太後毫不客氣地回答說：“滿洲下人之女如何立不得皇後？這件事不必再議了，就這麼決定了。”七月，索尼的孫女被冊立為皇後。當年六月，索尼病故。七月，太皇太後考慮到鼇拜與蘇克薩哈的矛盾，決定同意康熙親政。
康熙六年，14歲的康熙親政。鼇拜無視幼主，把持朝政，不肯歸政，時常露出篡位的野心。太皇太後感到孫子的皇權受到威脅，於是在她精心策劃下康熙選練少年侍衛，智擒了鼇拜，鞏固了政權。
康熙帝親政後，太皇太後更加全力輔佐。朝廷大事，康熙帝基本上辦事之前先告訴太後。朝中重大決策，甚至日常事務的處理，都與她的旨意是分不開的。康熙帝每天上朝前或下朝後，都要到後宮問安請示，有時一天多達3次，聆聽祖母麵授機宜。康熙帝曾讚頌太皇太後說：“祖母雖然處在深宮，但為國家謀劃弘綱大政，勉以懷侍，惕以勵精。”康熙十二年二月，翰林院進呈刊刻滿譯本注釋儒家經典《大學衍義》一書。太皇太後認為這本書十分有價值，並告諭康熙帝讓他加意編篡，命儒臣翻譯刊刻，頒賜諸臣。並特發內宮白金1000兩，獎賞譯刻有功人員。
康熙二十年末，康熙帝平息了三藩之亂。群臣要給康熙帝上尊號，康熙帝斷然拒絕，提出應給太皇太後上尊號。太皇太後再三辭謝。
康熙二十六年十二月十一日，太皇太後染上風寒，臥床不起。康熙帝在慈寧宮連續侍奉了10餘天。他每天隻在辰時到乾清門聽政，事情一處理完就返回來侍奉祖母。他還席地而坐，親自調藥。無奈太皇太後的病愈來愈重，臨終前她平靜地回憶了自己的一生，囑康熙帝不要過於悲傷，以國事為重。並麵諭：“太宗文皇帝梓宮，安奉已久，不可為我輕動。況且我心戀你皇父及你，不忍遠去，務必於孝陵近地為我選擇一個地方。這樣，我的心就沒什麼遺憾了。”當年十二月二十五日，太皇太後逝世，享年75歲。遵照她的遺願，安葬於河北遵化昭陵西，稱昭西陵。諡號“孝莊文皇後”。