建安十六年，益州牧劉璋遣法正迎先主，使擊張魯。亮與關羽鎮荊州。先主自葭萌還攻璋，亮與張飛、趙雲等率眾溯江，分定郡縣，與先主共圍成都。成都平，以亮為軍師將軍，署左將軍府事。先主外出，亮常鎮守成都，足食足兵。二十六年，群下勸先主稱尊號，先主未許，亮說曰：「昔吳漢、耿弇等初勸世祖即帝位，世祖辭讓，前後數四，耿純進言曰：''天下英雄喁喁，冀有所望。如不從議者，士大夫各歸求主，無為從公也。''世祖感純言深至，遂然諾之。今曹氏篡漢，天下無主，大王劉氏苗族，紹世而起，今即帝位，乃其宜也。士大夫隨大王久勤苦者，亦欲望尺寸之功如純言耳。」先主於是即帝位，策亮為丞相曰：「朕遭家不造，奉承大統，兢兢業業，不敢康寧，思靖百姓，懼未能綏。於戲！丞相亮其悉朕意，無怠輔朕之闕，助宣重光，以照明天下，君其勖哉！」亮以丞相錄尚書事，假節。張飛卒後，領司隸校尉。蜀記曰：晉初扶風王駿鎮關中，司馬高平劉寶、長史滎陽桓隰諸官屬士大夫共論諸葛亮，於時譚者多譏亮讬身非所，勞困蜀民，力小謀大，不能度德量力。金城郭衝以為亮權智英略，有逾管、晏，功業未濟，論者惑焉，條亮五事隱沒不聞於世者，寶等亦不能複難。扶風王慨然善衝之言。臣鬆之以為亮之異美，誠所原聞，然衝之所說，實皆可疑，謹隨事難之如左：其一事曰：亮刑法峻急，刻剝百姓，自君子小人鹹懷怨歎，法正諫曰：「昔高祖入關，約法三章，秦民知德，今君假借威力，跨據一州，初有其國，未垂惠撫；且客主之義，宜相降下，原緩刑弛禁，以慰其望。」亮答曰；「君知其一，未知其二。秦以無道，政苛民怨，匹夫大呼，天下土崩，高祖因之，可以弘濟。劉璋暗弱，自焉已來有累世之恩，文法羈縻，互相承奉，德政不舉，威刑不肅。蜀土人士，專權自恣，君臣之道，漸以陵替；寵之以位，位極則賤，順之以恩，恩竭則慢。所以致弊，實由於此。吾今威之以法，法行則知恩，限之以爵，爵加則知榮；榮恩並濟，上下有節。為治之要，於斯而著。」難曰：案法正在劉主前死，今稱法正諫，則劉主在也。諸葛職為股肱，事歸元首，劉主之世，亮又未領益州，慶賞刑政，不出於己。尋衝所述亮答，專自有其能，有違人臣自處之宜。以亮謙順之體，殆必不然。又雲亮刑法峻急，刻剝百姓，未聞善政以刻剝為稱。其二事曰：曹公遣刺客見劉備，方得交接，開論伐魏形勢，甚合備計。稍欲親近，刺者尚未得便會，既而亮入，魏客神色失措。亮因而察之，亦知非常人。須臾，客如廁，備謂亮曰；「向得奇士，足以助君補益。」亮問所在，備曰：「起者其人也。」亮徐歎曰：「觀客色動而神懼，視低而忤數，奸形外漏，邪心內藏，必曹氏刺客也。」追之，已越牆而走。難曰：凡為刺客，皆暴虎馮河，死而無悔者也。劉主有知人之鑒，而惑於此客，則此客必一時之奇士也。又語諸葛雲「足以助君補益」，則亦諸葛之流亞也。凡如諸葛之儔，鮮有為人作刺客者矣，時主亦當惜其器用，必不投之死地也。且此人不死，要應顯達為魏，竟是誰乎？何其寂蔑而無聞！
章武三年春，先主於永安病篤，召亮於成都，屬以後事，謂亮曰：「君才十倍曹丕，必能安國，終定大事。若嗣子可輔，輔之；如其不才，君可自取。」亮涕泣曰：「臣敢竭股肱之力，效忠貞之節，繼之以死！」先主又為詔敕後主曰：「汝與丞相從事，事之如父。」孫盛曰：夫杖道扶義，體存信順，然後能匡主濟功，終定大業。語曰弈者舉釭不定猶不勝其偶，況量君之才否而二三其節，可以摧服強鄰囊括四海者乎？備之命亮，亂孰甚焉！世或有謂備欲以固委付之誠，且以一蜀人之誌。君子曰，不然；苟所寄忠賢，則不須若斯之誨，如非其人，不宜啟篡逆之塗。是以古之顧命，必貽話言；詭偽之辭，非讬孤之謂。幸值劉禪闇弱，無猜險之性，諸葛威略，足以檢衛異端，故使異同之心無由自起耳。不然，殆生疑隙不逞之釁。謂之為權，不亦惑哉！建興元年，封亮武鄉侯，開府治事。頃之，又領益州牧。政事無巨細，鹹決於亮。南中諸郡，並皆叛亂，亮以新遭大喪，故未便加兵，且遣使聘吳，因結和親，遂為與國。亮集曰：是歲，魏司徒華歆、司空王朗、尚書令陳群、太史令許芝、謁者仆射諸葛璋各有書與亮，陳天命人事，欲使舉國稱籓。亮遂不報書，作正議曰：「昔在項羽，起不由德，雖處華夏，秉帝者之勢，卒就湯鑊，為後永戒。魏不審鑒，今次之矣；免身為幸，戒在子孫。而二三子各以耆艾之齒，承偽指而進書，有若崇、竦稱莽之功，亦將偪於元禍苟免者邪！昔世祖之創跡舊基，奮羸卒數千，摧莽強旅四十餘萬於昆陽之郊。夫據道討淫，不在眾寡。及至孟德，以其譎勝之力，舉數十萬之師，救張郃於陽平，勢窮慮悔，僅能自脫，辱其鋒銳之眾，遂喪漢中之地，深知神器不可妄獲，旋還未至，感毒而死。子桓淫逸，繼之以篡。縱使二三子多逞蘇、張詭靡之說，奉進驩兜滔天之辭，欲以誣毀唐帝，諷解禹、稷，所謂徒喪文藻煩勞翰墨者矣。夫大人君子之所不為也。又軍誡曰：''萬人必死，橫行天下。''昔軒轅氏整卒數萬，製四方，定海內，況以數十萬之眾，據正道而臨有罪，可得幹擬者哉！」
三年春，亮率眾南征，詔賜亮金鈇鉞一具，曲蓋一，前後羽葆鼓吹各一部，虎賁六十人。事在亮集。其秋悉平。軍資所出，國以富饒，漢晉春秋曰：亮至南中，所在戰捷。聞孟獲者，為夷、漢所服，募生致之。既得，使觀於營陳之間，問曰：「此軍何如？」獲對曰：「向者不知虛實，故敗。今蒙賜觀看營陳，若祇如此，即定易勝耳。」亮笑，縱使更戰，七縱七禽，而亮猶遣獲。獲止不去，曰：「公，天威也，南人不複反矣。」遂至滇池。南中平，皆即其渠率而用之。或以諫亮，亮曰：「若留外人，則當留兵，兵留則無所食，一不易也；加夷新傷破，父兄死喪，留外人而無兵者，必成禍患，二不易也；又夷累有廢殺之罪，自嫌釁重，若留外人，終不相信，三不易也；今吾欲使不留兵，不運糧，而綱紀粗定，夷、漢粗安故耳。」乃治戎講武，以俟大舉。五年，率諸軍北駐漢中，臨發，上疏曰：
先帝創業未半而中道崩殂，今天下三分，益州疲弊，此誠危急存亡之秋也。然侍衛之臣不懈於內，忠誌之士忘身於外者，蓋追先帝之殊遇，欲報之於陛下也。誠宜開張聖（德），以光先帝遺德，恢弘誌士之氣，不宜妄自菲薄，引喻失義，以塞忠諫之路也。宮中府中俱為一體，陟罰臧否，不宜異同。若有作奸犯科及為忠善者，宜付有司論其刑賞，以昭陛下平明之理，不宜偏私，使內外異法也。侍中、侍郎郭攸之、費禕、董允等，此皆良實，誌慮忠純，是以先帝簡拔以遺陛下。愚以為宮中之事，事無大小，悉以谘之，然後施行，必能裨補闕漏，有所廣益。將軍向寵，性行淑均，曉暢軍事，試用於昔日，先帝稱之曰能，是以眾議舉寵為督。愚以為營中之事，悉以谘之，必能使行陳和睦，優劣得所。親賢臣，遠小人，此先漢所以興隆也；親小人，遠賢臣，此後漢所以傾頹也。先帝在時，每與臣論此事，未嚐不歎息痛恨於桓、靈也。侍中、尚書、長史、參軍，此悉貞良死節之臣，原陛下親之信之，則漢室之隆，可計日而待也。