胡適與陳衡哲真正的相互敬慕，始於1916年的11月17日，胡適收到任鴻雋寄來的兩首五絕：
月初月曳輕雲，笑隱寒林裏；不知好容光，已映清溪水。
風夜間聞敲窗，起視月如水；萬葉正亂飛，鳴飆落鬆子。
任鴻雋請他猜作者，胡適在回信中猜道：“兩詩絕妙！《風》詩吾三人若用氣力尚能為之（任、胡、楊杏佛），《月》詩則絕非吾輩尋常蹊徑……足下有些情思，無此聰明，杏佛有此聰明，無此細膩。……以適之邏輯度之，此新詩人其陳女士乎？此兩詩皆得力於摩詰，摩詰長處在詩中有畫，此兩詩皆有畫意也。”陳衡哲通過任鴻雋得知胡適對她評價如此之高，深感榮幸，從此視胡適為平生知己。
以後，胡適與陳衡哲頻繁地通信。1917年４月７日，胡適在任鴻雋的邀請下同訪陳衡哲於普濟布施村瓦薩學院所在地。當時是“一見如故，更加傾慕”。以後不久，胡適回到闊別７年的祖國，就任北大教授，時年26歲。同時，胡適加盟了《新胡適青年》編輯部，繼續倡導新文化運動。仍在美國的陳衡哲更以前所未有的熱情為《新青年》撰稿，支持胡適。尤其是1918年發表在《新青年》第五卷第三號上的白話詩《人家說我發了癡》，和同年魯迅發表的《狂人日記》，一個美國“癡子”，一個中國“狂人”，不同的社會背景，但同樣都是對不合理社會的控訴，這兩篇文章都引起當時人們的深思。1920年陳衡哲回國後，用她那支才華橫溢的筆為新文學呐喊、助威，共寫了100多萬字的小說、新詩、散文，成為民國初年當之無愧的知名女作家。
1917年底，胡適娶江冬秀為妻。1920年中秋，陳衡哲與任鴻雋成婚。當時，胡適特作《我們三個朋友》一詩相贈，並贈賀聯一副：無後為大，著書最佳。
1920年夏，陳衡哲獲芝加哥大學的碩士學位，並通過胡適的幫助，被聘為北京大學西洋文學史教授，成為中國近代教育史上第一位女教授。1921年７月31日，胡適在日記中記有：“得冬秀一信，知叔永、莎菲新得一女，因到雞鳴寺，作一詩賀他們。
”其中最後兩句是“去年湖上人都健，添得新枝姊妹花”。胡適還特地在他的詩末加注說：“三個朋友一年之中添兩女，吾女名素菲，即用莎菲之名。”胡適生平最反對的就是中國人取洋名，而給自己的女兒取一個與摯友相諧音的洋名，這至少也反映了他希望女兒長得像才女莎菲一樣聰明可愛、上進好學。
陳衡哲與任鴻雋結婚後的40年間，可謂幸福美滿，但她並沒有減淡對胡適的友情。陳衡哲知道胡適在《努力周刊》的工作過重，擔心他的身體受不了，幾乎動員丈夫赴北京幫他的忙。1923年起，胡適家人不斷遭到病魔侵襲，陳衡哲了解到江冬秀沒有文化、缺乏醫學常識，便致書胡適：“適之，你如覺得受不起精神上的負擔時，請隨時到這裏來休養。”這時陳在南京東南大學任教。她又擔心胡適經濟困窘，主動提出拿自己的積蓄來幫他的忙，又想到江冬秀，說“你的夫人想來也是十分勞苦，請你轉致我的同情與她”。陳衡哲特別喜歡胡適的愛女素菲。素菲不幸染病夭折後，她與丈夫親赴胡適家安慰，並讓自己的女兒給胡適作幹女兒。
1949年３月，胡適再次赴美，誰知卻與大陸永訣，與陳衡哲、任鴻雋便再無直接聯係。所幸，陳衡哲有一雙兒女在美國，成為雙方友情的中轉人。1961年，陳衡哲還從兒女那裏得知胡適贈送他們一套新版的《胡適留學日記》，裏麵記載了許多胡適與她和丈夫的友情交往。1962年２月24日，胡適與世長辭時，陳衡哲也正為丈夫的病逝而傷悲，她的子女因此致信台北的朋友：“一定瞞著她，因為胡伯伯是娘和爸爸生平最好的朋友。”然而她還是知道了，隻是知道得很遲，那份痛苦使她麻木了許久許久。
由於胡適的大名，以及他的小腳太太、他和多位女子的交往，關於陳衡哲和胡適的互相欣賞，曆來有很多猜測。任以都的分析頗為中肯：“當時人不明了一個女子跟一個男子之間同樣可以真正做朋友，因此難免繪聲繪影，以訛傳訛；其實家母與胡適彼此尊敬，相待以禮，絕不可能有男女之情。更何況胡適老早就表示過，從小家裏就幫他定了親，他不能讓那個女孩子下不了台。我說過，對他們那一代而言，新舊、中西文化的衝突是很厲害的，胡適在這方麵的分寸，很令家母尊敬，不過，要是當初胡適沒有訂過婚，最後會有什麼結果，我就不敢逆料了。”1920年回國後，陳衡哲總共寫了100多萬字的小說、新詩、散文，成為民國初年的知名女作家。在中國現代文化史上，陳衡哲領風氣之先，為現代文學與曆史的研究做出了獨特的貢獻。
陳衡哲參與創辦了中國現代史上的重要刊物《獨立評論》，並多次在《新青年》、《東方雜誌》等刊物上發表文章，而她在西洋史的研究方麵更是頗有建樹，曾著《文藝複興史》、《西洋史》等。陳衡哲善於用中國的成語和古典詩詞來幫助讀者理解外國古史的變遷，她的《西洋史》水平之高，至今仍廣受稱道。
1922年，陳衡哲任商務印書館編輯，並被聘為南京高等師範學校史地研究會的指導老師，曾在南高演講“中國與歐洲交通史大綱”，後又有多次演講，每次演講都深受史地研究會年輕會員的關注。1924年至1925年，陳衡哲曾在南京國立東南大學教西洋史，為期半年。1927、1929、1931和1933年，陳衡哲連續四次代表中國出席在美國、日本、上海、加拿大召開的太平洋國際學會會議。
1930年，陳衡哲回北京大學講授西洋史一年。“九·一八”事變以後，她與胡適、蔣廷黻、丁文江、翁文灝、任鴻雋、吳宓等人共同創辦《獨立評論》周刊，創刊後3年之中發表了49篇文章。
1935年，南京政府認識到大西南的重要性，為控製和建設四川，將成都的幾所大學合並為四川大學，請時任中華教育文化基金會總幹事的任鴻雋去做校長。陳衡哲隨任鴻雋赴四川大學擔任西洋史教授，並曾擔任四川大學史學研究會的指導教師。