當伊斯坎達爾登位時，馬其頓的國庫緊缺。前335年，在科林斯重新得到除斯巴達之外的希臘城邦同盟支持的伊斯坎達爾出征馬其頓北部色雷斯，為東征小亞細亞穩固北部防線，並報複公元前338年當地特裏巴利部落對腓力二世部隊的偷擊和戰利品的盜竊。在多瑙河打敗特裏巴利後，他進軍並打敗威脅馬其頓西北的伊利裏亞，補正了腓力二世執政時的重要失敗。
與此同時，雅典和當地強權底比斯，把亞曆山大死於多瑙河的謠言看作新的機遇。底比斯再次起義後，伊斯坎達爾從伊利裏亞不經馬其頓隻用14天便到達底比斯。他與希臘同盟國徹底摧毀了底比斯，消除了威脅馬其頓的三大希臘勢力之一（其餘為雅典、斯巴達），把其國境分給盟國，並把大部分底比斯邦民售為奴隸。軍事支持（但軍隊尚未過國界的）底比斯的其國領袖阿卡狄亞隨之處死，未軍事支持底比斯而已被港口封鎖的雅典隨後也放棄抵抗。不到2年內，伊斯坎達爾就穩固了他在希臘的地位，並且給予了所有反對他的人一個下馬威，此後他東征時，他的後方隻發生過一次有規模的騷亂。
雖然如今已經擁有如此顯赫偉業的伊斯坎達爾並未表現出傲慢的一麵。
而是記住了斯特林的教導不斷完善著，他的“王之霸道”！
波斯出征初期（公元前334～公元前333）
以父親被波斯人刺殺和“解放小亞細亞希臘城邦”的口號，公元前334年伊斯坎達爾出征小亞細亞，母親奧林匹亞則留在佩拉執政，安提帕特也留守在馬其頓，以約12000步兵和1500騎兵維持對歐洲的勢力。伊斯坎達爾自己帶著由馬其頓和其他希臘城邦組成的約30000～40000步兵和4000～5000騎兵越過了希裏帕（今達達尼爾海峽）。雖然他的出征彌補了腓力二世遺留給他的債務，一個空了的國庫使他隻帶了30天的補給。
在小亞細亞伊斯坎達爾和小部分部隊首先訪問了特洛伊，他和他從童年（這裏的同年的指的是伊斯坎達爾剛剛下界所結識的好友）來的親友海菲斯提恩分別祭阿基裏斯和《伊利亞特》中阿基裏斯的親友帕特洛克羅斯。隨後伊斯坎達爾與將軍帕曼紐帶領的其餘部隊回合，繼續向波斯地方總督的要塞進軍。附近的兩個希臘城市中，已獨立於波斯，不希望被“解放”，而部隊急需通過征服得到補給。
波斯的希臘雇傭軍統帥，羅德斯的蒙農建議焚燒周邊的田地，但由於波斯地方總督憐惜他們的財產，未被采納。當時波斯邊疆省份的3位總督，包括波斯皇帝大流士的附馬，聯兵4萬人（2萬波斯騎兵，2萬希臘雇傭兵）在格拉尼庫斯河與伊斯坎達爾正麵交戰。伊斯坎達爾在格拉尼庫斯戰役中自己率領著近衛騎兵“夥伴騎兵”隊，領先與波斯騎兵交戰，2位波斯總督被伊斯坎達爾和他的“夥伴騎兵”隊殺死。伊斯坎達爾自己的頭盔和帽纓也被其中一位波斯總督的戰斧劈掉。另外一位波斯總督在伊斯坎達爾身後偷襲時被伊斯坎達爾自己的部將克利圖斯殺死。為恐嚇為波斯人效勞的希臘雇傭兵，伊斯坎達爾讓部隊於戰場上屠殺大部分希臘雇傭兵，其餘被押回馬其頓強迫勞動。他將300領波斯鎧甲作為給雅典娜的祭品送回雅典衛城，帶著如下題字：“來自伊斯坎達爾，腓力之子，和希臘人（除了斯巴達人）的奉獻，從居住在亞細亞的野蠻人奪取。”
與波斯部隊相比雖然是敵眾我寡，盡管存在許多不利，伊斯坎達爾自己仍對波斯軍隊致以一係列毀滅性的打擊，取得了勝利。他的成功有三個主要原因。第一，腓力二世留給他的軍隊比波斯軍隊訓練有素。第二，伊斯坎達爾是一位傑出天才將領。第三，亞曆山大本人具有英勇無畏的精神。雖然每場戰鬥初期亞曆山大是在後方坐鎮指揮，但他的方針是如果部隊發動決定性進攻，他則身先士卒。這種冒險的戰術使他屢次受傷，但士兵們看到他與他們生死與共，並不要求他們去冒那些他自己不願冒的危險，這對鼓舞他們的士氣影響巨大。
然而更加讓他能夠百戰不殆的重要原因則是。
斯特林給予他的力量。
神的力量征服一切！碾壓一切的力量！
然後，隨之而來的則是真正的征程