第一次內閣時期因受到軍部壓力而心灰意冷的近衛在辭職後致力於新體製運動，政友會等政黨相繼自動解散，之後成立了大政翼讚會，確立了舉國一致體製。在得到廣泛支持的背景下，象是再做一遍夢一樣，第二次近衛內閣於1940年7月22日成立。近衛再次擔任首相。與其說是近衛謀求當首相，不如說是機會等待著他。
第二次近衛內閣與德日意三國同盟
近衛的基本政策方針還是在其《排除英美本位和平主義》論文的延長線上，即通過強化日德意三國樞心和建設大東亞新秩序與英美進行對抗，從這一點上講近衛的政治倒是一以貫之。這次內閣近衛主要靠兩個人物，一個是陸相東條英機，一個是外相鬆崗洋右，前者是狂熱的擴張主義者。
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強調閃電效率，素剃刀東條之稱；後者是老牌殖民主義者，能言善辯，被稱為說話機器和五萬言先生，這兩人成為近衛製定和推行軍事侵略和外交政策的左膀右臂。近衛在內閣會議上確定《基本國策》，提出要“建設以日本皇國為中心、以日滿華的牢固結合為主幹的大東亞新秩序”。為達此目的，在國內確定“發揮國家總體力量的國防國家體製”，對外推行南進政策並強化與德意的聯盟。近衛建立“大政翼讚會”並自任總裁，聲稱“大政翼讚會”僅作為輔佐天皇的政治組織，而不作為政黨，不論軍閥或官僚均可加入，以此擴大其政治基礎，減少軍人和官僚的對立，實現國內政治的一體化，強製取締日本國內各政黨和團體。要職分別由宮廷貴族、軍政官僚及法西斯分子頭目擔任，並在各都、道、府、縣設立支部，由當地知事任支部長，將居民編入“鄰組”組織，實行嚴密的法西斯主義統治。至此，日本的法西斯化不斷加強，並在日後東條英機的軍部獨裁時期達到頂峰。
近衛內閣還在1940年12月6日設立情報局，以此箝製人民的思想和言論。由於希特勒法西斯德國在西部戰線取得勝利，在日本，以陸軍為中心，政策強烈向德國傾斜。1940年9月27日，日德意三國在柏林簽署三國同盟條約。第二年4月，鬆岡外相在莫斯科與蘇聯簽定日蘇中立條約。鬆岡等人一直想把蘇聯拉入三國同盟，發展成為四國同盟。在1941年4月13日與蘇聯簽訂“日蘇中立條約”。
第三次近衛內閣與日美談判陷入僵局
但是當時的蘇德關係正從“互不侵犯”向“戰爭”發展，鬆岡和外務省對此竟毫無察覺，可謂責任重大。對於三國同盟，以海軍中的米內光政、山本五十六為首的政界、官界、財界有很多人執反對意見，但都無法改變時代潮流。近衛也開始認真摸索修複日美關係。鬆岡不在日本的時候，日美曾在私下進行過接觸。鬆岡從莫斯科回國後得知此事，再次對美奉行強硬政策，近衛內閣的對美交涉無果而終。近衛以總辭職的方式與鬆岡同歸於盡。1941年7月18日成立了第三次近衛內閣，豐田貞次郎擔任外相。