大業十二年（616年）十一月，秦瓊隨張須陀征討瓦崗軍，李密佯敗後誘至大寺林一帶伏擊。張須陀身陷圍力竭戰死，秦瓊率隋軍殘部依附了守虎牢的裴仁。
大業十三年（617年）四月，裴仁與監軍禦史蕭懷靜不和，李密成功招撫，殺死了蕭懷靜，以虎牢城瓦崗請降。秦瓊隨裴仁歸降後李密非高興，用秦瓊為帳內驃騎，與咬金等一起統領八千內軍，待遇十分豐厚。
大業十四年（618年）三月，宇文化在江都發動兵變殺死了隋煬帝楊廣，而後率十餘萬驍禁軍返關中。李密為免腹背敵，以入東都輔政為條，同了皇泰主由瓦崗出兵攻宇文化的請。月，瓦崗軍與宇文化軍於黎陽大戰，激戰從晨一持續到黃昏。混戰中李密矢射中墜馬昏厥，部下都逃散而去，幾乎落入追兵之手，幸得秦瓊拚死捍衛才得以脫險。救出李密後，秦瓊攏潰軍與宇文化軍力戰，終於將其擊退。
同年月，瓦崗軍擊敗宇文化後，元氣大傷。李密因為勝變得驕傲自負，不體恤將士使得部下紛紛離心，同時由於對王充的蔑視紮營時甚至不修築壁壘工事。王充趁機突然發動襲擊，在邙山腳下大破李密。李密戰敗後懼怕翟讓舊部報複，倉惶逃長安投奔了李淵。秦瓊俘後暫時投奔了王充，封為龍驤將軍。
唐武德二年（619年）二月，秦瓊因不恥王充奸詐的為人，與咬金等人乘唐鄭兩軍於曲對陣之時投奔了李唐，唐高祖李淵安排到秦王李民府上職。李民對秦瓊的英勇早有耳聞，對他十分禮遇，授予了他馬軍總的職，隨自己一同鎮守長春宮。
同年十一月，宋金剛後攻陷晉州、澮州，唐朝河東告急，李民調關中兵馬率領秦瓊等前往征討。唐軍經龍門踏堅冰渡過黃河，於柏壁紮營與宋金剛對峙。十二月，永安王李孝於夏縣戰敗，唐儉、於筠等唐將均宋軍大將尉遲恭俘虜。尉遲恭得勝後返澮州途中，李民派秦瓊、殷開山於良川將其擊破，斬首兩千餘級。
武德三年（620年）四月，宋金剛因糧盡敗走，李民一追擊至介休。宋金剛以殘部精兵兩萬出城列陣與李民決戰。李民派遣秦瓊、咬金、李勣攻陣，翟長孫、秦武攻陣，與宋軍戰後假裝後退。等宋金剛來追之時，李民親率精騎衝殺其後軍，結宋金剛大敗而逃，尉遲恭等人獻出介休、永安二城降唐。
良川擊敗尉遲敬德，秦瓊立功多，李淵賜給秦瓊金瓶，慰勞秦瓊說：“不顧妻兒遠而來投奔我，如今又立下這樣的大功，我的肉都可以割下來給吃，何況是賞賜一些仆婢和財帛呢。”於是拜秦瓊為秦王府右三統軍。滅宋金剛後，又賞賜秦瓊黃金斤、雜彩千段，加封上柱國。
同年月，李民率軍進逼洛陽攻王充，每以秦瓊為鋒。征討洛陽間，李民挑選了一千餘人的精銳騎兵部隊，其身穿黑衣玄甲，分為左右隊，由秦瓊、節、尉遲敬德、翟長孫四人分統領，每作戰時親自率領作為前鋒使用，所披靡攻無不克，敵人十分畏懼。
武德四年（621年）三月，夏王竇德與王充結盟，率生力軍十幾萬馳援洛陽。李民留下李元吉等人繼續圍困洛陽，親率秦瓊等將領分兵前往虎牢關抵禦竇德。月初，李民留戰馬千餘匹於黃河岸牧，讓竇德以為唐軍草將盡，誘其出擊。日晨，竇德全軍自板渚出牛口列陣，逼近汜水唐軍挑戰。李民按兵不出，暗中召戰馬，待到午竇軍士兵疲憊陣型騷亂才率軍東涉汜水衝擊敵陣。恰逢竇德朝會群臣，軍中一度慌亂，稍作退卻後快發起擊。諸軍混戰中，秦瓊、咬金、史大奈、宇文歆等人隨李民鑿穿竇軍大陣，來到敵陣後方開唐軍旗幟，令竇軍誤以為己方已敗，軍心渙散下大敗潰逃。終竇德俘，王充絕望之下也出城投降。破竇德之戰，秦瓊率數十名精銳騎兵率衝破竇軍大陣，戰後獲封翼國，又獲賞賜黃金斤、帛千段。