清軍擊敗大順軍，占領陝西以後，攝政王多爾袞不失時機地著手部署主力南下。
他任命了陝西三邊總督孟喬芳等西北地方軍政官員從事善後事宜，把主要兵力集中於收取江南，統一全國的大業。弘光朝廷“借虜平寇”的如意算盤終於實現了，然而，朱由崧、馬士英、史可法既然怕引火燒身，在清軍主力西進時幸災樂禍，不敢派重兵北上山東、河南，這時，他們就隻能自食苦果了。
摧毀南明弘光朝廷的清軍實際上是三路齊頭並進。多鐸部由陝西出潼關，經洛陽東進至商丘，然後向南直趨泗州、揚州，進攻南京，得手後分兵攻取太平府（今當塗）、蕪湖，其主要對手是高傑部、劉良佐部、黃得功部明軍，是為中路。英親王阿濟格部尾隨李自成部大順軍由陝西商洛、河南鄧州，入湖北襄陽、荊州、武昌，直到江西九江一帶，除擊潰李自成帶領的大順軍外，乘勢解決左良玉部明軍，同多鐸部在今安徽省境內會師，是為西路。
另一部清軍由原駐山東的固山額真準塔率領，南下徐州，沿運河水陸並進，收取宿遷、淮安、興化、通州（今南通）、如皋以及長江以北濱海地區，這支清軍攻擊的目標主要是劉澤清部明軍，是為東路。
應當說，清廷動用的兵力是相當雄厚的。三月間，多鐸奏報：二月十四日已派遣部分兵馬抵達河南，“招降流賊鎮守河南偽平南伯劉忠，旋得平定江南之諭，即於三月初五日率師南征”。
同月二十五日又報：“三月初七日，臣統兵出虎牢關口，固山額真拜尹圖等出龍門關口，兵部尚書韓岱、梅勒章京伊爾德、侍郎尼堪等統外藩蒙古兵由南陽路，三路兵同趨歸德。”四月初五日，多鐸統大軍從歸德府（今商丘）南下，沿途州縣望風歸附。
十三日清軍至泗州（今安徽泗縣），明守泗總兵率部南逃，清軍遂在這天晚上渡過淮河。在左良玉部東下、清軍南侵的緊急情況下，史可法驚惶失措，胸中漫無主見。
應廷吉記載，當時一部分南明軍隊駐於高郵，史可法一天之內三次發出令箭，上午令邳宿屯田道應廷吉“督一應軍器錢糧至浦口會剿”左良玉部叛軍；中午令“諸軍不必赴泗，速回揚州聽調”；下午又令“盱眙告急，邳宿道可督諸軍至天長接應”。
應廷吉對諸將說：“閣部方寸亂矣，豈有千裏之程，如許之餉，而一日三調者乎！”史可法本人在四月十一日趕赴天長，檄調諸軍援盱眙，忽然得到報告盱眙守軍已經投降清朝，他對部隊幾乎完全失去控製，“一日一夜冒雨拖泥，奔至揚州”。
十七日，清軍進至距離揚州二十裏處下營，次日兵臨城下。史可法“檄各鎮援兵，無一至者”。實際上史可法節製的劉良佐和原高傑兩藩的將領就在這幾天裏不戰而降。四月十九日高傑部提督李本深率領總兵楊承祖等向清豫親王多鐸投降，廣昌伯劉良佐也率部投降；二十一日總兵張天祿、張天福帶領部下兵馬投降，隨即奉多鐸之命於二十四日參加攻取揚州。揚州城裏隻有總兵劉肇基部和何剛為首的忠貫營，兵力相當薄弱。