1966年，正當國的經濟情況日益好轉，形勢要求國**把工作重點轉移到經濟建設上來，為發展生產力，實現四個現代化而奮鬥的時候，“化大革命”這場災難，突然降臨在國大地上。
“化大革命”對於周恩來來說，是突然的。他沒有思想準備，被動地卷入了這場狂風暴浪。
“化大革命”開始前，**到上海同張春橋合謀，“借用上海攻打北京”，組織批判北京市副市長、曆史學家吳晗
《海瑞罷宮》這一章。當時，周恩來是**央副主席、國務院總理，江、張等約定向周恩來封鎖消息。章寫出後，**說：“不叫周恩來青。”《評》一1965年11月10日在上海《彙報》刊出，《人民日報》被迫轉載。轉載時加的編者按，是經過周恩來審閱修改的。他在編者按強調要貫徹“百花齊放，百家爭鳴”的方針，以“說理方法，實事求是，以理服人”地討論問題。他是按照學術問題來看待的。
1966年2月，**、**策劃的部隊藝工作座談會由**主持在上海召開。在這個會上，攻擊了周恩來，說周恩來對藝創作提出的“革命化、民族化、群眾化”的要求是“資產階級也可以提的”。戴上了很大的“帽”。
1966年春天，北方大旱。周恩來忙於八個省、市、自治區的抗旱工作。他親自兼任河北和北京抗旱工作組的組長，深入各地推動抗旱。3月，邢台發生強烈地震，周恩來不顧餘震危險，大地還在顫動，他就趕到災區。接著是陪同阿爾巴尼亞黨政代表團在我國參觀訪問。5月25日，北京大學聶元梓等貼出所謂“第一張”大字報，煽動揪鬥老幹部，衝擊各級黨委。周恩來批評了這張大字報，但是康生背著**、周恩來、鄧小平，把大字報底稿送給了在外地的**。大字報在電台播出了。之後，周恩來率領國黨政代表團訪問羅馬尼亞、阿爾巴尼亞、巴基斯坦，回國後，又忙於接待尼泊爾王太比蘭德拉·沙阿。外事工作告一段落時，已經是**批評派工作組的時候了。周恩來在**央的會議上，對這件事承擔了責任，說：對工作組的問題，留在北京央工作的我們幾個人都要負責。他同時保護性他說：工作組“絕大多數的幹部都是好的”。在**八屆十一全會上討論《關於無產階級化大革命的決定》時，周恩來和陶鑄商量並經**同意後，刪掉了原稿的“黑幫”、“黑線”一類提法，加入了不少限製性的政策規定，如嚴格分別兩類不同性質的矛盾，對幹部隊伍要區別對待，好的和比較好的是大多數，要團結95％以上的幹部和群眾；要鬥不要武鬥；不要把運動與生產對立起來；保護科技人員，等等。
1966年5月**央政治局擴大會議和8月的八屆十一全會，是“化大革命”全麵發動的標誌。**、**一夥打著“央革”的牌，在背後唆使學生、紅衛兵“造反”，“火燒”、“炮轟”各個方麵的領導幹部，意圖搞得天下大亂，以便他們亂奪權。黨內外廣大幹部憂心忡忡，希望央穩住局麵。**八屆十一全會後，周恩來主持央政治局的日常工作。他極力平穩局勢，但做起來是十分艱難的。當時，“化大革命”的實際領導權由**、**、陳伯達、康生一夥把持著，而且顯然得到**的支持。這是一種非常錯綜複雜的局麵，這是一場持續而曲折的鬥爭。
有的外國作家描述道：“周恩來像個絕妙的騎手試圖騎在一匹脫韁之馬的背上，並最終製服它。”
所謂的“化大革命”像洪水猛獸，這時已衝擊到地方黨政領導機關和經濟部門，紅衛兵衝擊機關，揪鬥幹部的事不斷發生。8月下旬，周恩來指示**北京市委在勞動人民化宮成立北京市大、學校紅衛兵聯絡總站。聯絡什麼呢？他是要把洪水納入河道去流。他以**央、國務院的名義在聯絡總站內設立辦公室，及時解決紅衛兵提出的問題。接著，他召開紅衛兵座談會，宣傳、解釋黨的政策。從8月下旬到12月這三個多月時間裏，周恩來參加紅衛兵的大型彙報會、座談會等在40次以上；小型的、個別的約見談話就更多了。有些會長達四五小時，有些會通宵達旦，他千方百計引導青少年按黨的政策辦事。周恩來在講話，一再指出建國以來的17年，黨和政府的工作成績大於缺點，要區別兩類不同性質的矛盾，對幹部要一分為二；犯了方向性、路線性錯誤的，並不等於“黑幫”。也不是不革命，更不是**革命。他諄諄告訴紅衛兵：“不能說全國的大學、學所有的領導都是走資本主義道路的當權派，黨政機關的領導都是走資本主義道路的當權派”，“某些領導機關的某些領導同誌犯了錯誤，而這個錯誤即使是某一個時期的路線錯誤、方向錯誤，也不能劃等號就是‘黑幫’”。“所以，不是說一切領導機關都要‘炮打’，不是一切領導人都是路線錯誤、方向錯誤，不是一切領導人都是‘黑幫’。”
學校“停課鬧革命”了，幼稚的青年們衝向社會，開始了遍及全國城鄉的大串連，到處“造反”，社會動蕩不安。9月旬，由周恩來定稿的**央《關於縣以下農村化大革命的規定》、《關於抓革命促生產的通知》，報**後發出。其規定：各單位凡已開展“化大革命”的，應當在黨委統一領導下，迅速組成抓革命和抓生產、抓業務等兩個班；“縣以下各級的化大革命，仍按原‘四清’部署結合進行”；“北京和外地的學生、紅衛兵”，“均不到縣以下各級機關和社、隊去串連”；“各生產企業、基本建設單位，科學研究、設計和商業、服務行業的職工，都應當堅守崗位”，“學校的紅衛兵和革命學生不要進入”；等。這兩個件發下去後，各級黨委鬆了一口氣。它們維護了生產建設戰線和城鄉基層單位的相對穩定，製約了“化大革命”初期的破壞性影響。
這月下旬，周恩來主持批轉人民解放軍總參謀部、總政治部關於農村、工礦企業事業單位、黨政機關、群眾團體不成立紅衛兵等組織的建議，報**同意後發出。同日．又報**後發出**央指示：學生和紅衛兵不到醫院串連，醫院內部按上述總參謀部、總政治部的建議辦。周恩來還專門加了一句：“已經有紅衛兵組織的，不再進行發展，也不再進行內外串連”，要他們自動地取消。
這月底，周恩來在審閱《人民日報》國慶社論稿時，認為“將兩類矛盾沒寫清楚，這對當前運動的領導會發生影響”。並親自作了修改。10月1日，**在建國17周年慶祝大會的講話提出“無產階級革命路線同資產階級反對革命路線的鬥爭”。同月，**提出“徹底批判資產階級反動路線”。10月1日出版的《紅旗》雜誌第13期發表社論，也提出“對資產階級反動路線，必須徹底批判。”周恩來不同意這一提法，為此專門找了**，說明黨內曆來提路線問題都是說“左”傾右傾，並沒有“資產階級反動路線”這樣的提法，這樣提合適嗎？**堅持自己的看法。周恩來則在後來多次接見群眾代表的講話，反複強調“資反路線”錯誤是認識問題，屬於人民內部矛盾。
對於周恩來的言行，**一夥感到十分惱火。9月底，**讓陳伯達送給周恩來一份所謂幾個院校群眾組織的彙報材料，裏邊攻擊周恩來“和稀泥”。在**、康生、陳伯達授意下，由王力、關鋒執筆的《紅旗》雜誌社論，提到反對“折衷主義”。清華大學大字報也指責“周總理有折衷主義”。**、**一夥公然誣蔑周恩來是“救火隊長”。但是，周恩來並不因此而停止采取穩定局勢的措施。他又主持起草並發出**央件，指出：“革命學生組織不要限製原工作組或學校當局和上級黨政機關領導同誌的行動自由，使他們得不到必要的休息。”“機密、要害部門、新聞、廣播部門和央局首腦部門，一律不進行革命群眾的內外串連。”“不應幹涉機關內部革命或妨礙機關正常工作，不應率領群眾進出機關辦公科室，進駐或封閉機關，搜查機關件，或要求設聯絡站，特別是不許進入機關的機要、通訊和技術保密部門。”件指出，上述方法，可以同樣適用於革命學生組織與農村公社、城市企業、事業單位和科學研究設計機構之間的革命串連，“也不應幹涉他們本身的革命和生產、業務問題”。11月初，上海的“造反派”王洪等煽動群眾攻擊**上海市委，10日製造了滬寧鐵路全線斷行車30多小時的“安亭事件”。周恩來、陶鑄對他們進行了嚴肅批評。但是，“央革”派去上海處理這一事件的張春橋，同王洪達成協議。同意他們的要求，為自己培植了一支篡黨奪權的幫派勢力。
在央，周恩來繼續努力控製局麵。11月旬，他把一批單位列為重點，不準外麵的人去衝擊。同月，他起草了北京大、學校師生暫緩外出串連的通知。他還采取了其他一些措施。可是，由於**、**一夥的阻撓、破壞，很多措施沒有能實現。
1967年1月1日，《人民日報》、《紅旗》雜誌聯合發表了經**審定的元旦社論，號召“向黨內一小撮走資本主義道路的當權派和社會上的牛鬼蛇神，展開總攻擊”。張春橋、姚元急忙趕到上海，接見“造反派”組織“工總司”的頭頭們說，“當前的基本問題是把領導權從走資派手裏守回來。”6日，在他們指揮下，以王洪等為首的“造反派”篡奪了上海市黨政大權，刮起了“一月風暴”。接著，山西、貴州、黑龍江、山東等省黨政領導機關先後被所謂“造反派”奪權。奪權之風遍及全國，加劇了混亂的局麵。1月下旬，周恩來和徐向前、聶榮臻、劍英等一起修改《央軍委命令》稿，形成軍委“八條命令”，如一切指戰員及其他工作人員不得擅離職守，必須堅守崗位，嚴格區分兩類矛盾，不允許無命令自由抓人、任意抄家、封門，不允許體罰或變相體罰，如戴高帽、掛黑牌、遊行、罰跪等。周恩來把這個件以**央的名義發下去，指出八條命令“除第七條關於軍隊的化大革命的部署外，其他各條，都適用於地方”，力圖扭轉混亂局麵。2月旬，由周恩來主持在懷仁堂召開的碰頭會和稍前召開的軍委會議上，譚震林、陳毅、劍英、李富春、**、徐向前、聶榮臻等對“化大革命”的錯誤作法表示強烈不滿，對**、**、康生、陳伯達一夥誣陷迫害老幹部，亂黨、亂軍的罪惡活動進行了大義凜然的鬥爭。周恩來在會上還責問“革小組”一夥：《紅旗》第13期社論發表前為什麼不送閱？在2月16日碰頭會的激烈鬥爭之後，當天晚上，張春橋、姚元、王力就秘密整理了《二月十日懷仁堂會議》材料，經與**密謀，向**作了彙報。**在18日晚嚴厲批評了這些老同誌。從2月25日起到3月18日，**、康生，陳伯達等在央召開的多次會議上，以“二月逆流”的罪名批鬥這些同誌，**一夥指責周恩來是“二月逆流總後台”。
1966年下半年，“央革小組”已經通過”造反派”散布“新革與舊政府”的矛盾，把矛頭對準國務院和總理周恩來。1967年初，北京大街上連續出現打倒周恩來的標語。**曾多次召集黃永勝、吳法憲、群、李作鵬、邱會作、張春橋、姚元在釣魚台誹謗周恩來。周恩來巍然不動。2月18日，他接見國防工業口“造反派”代表時，繼續指出：宣傳、財政、外交、國防、國防工業等大權屬於央，不能奪；走資派有的地方不一定有，即使有也是少數人。3月21日，他在一個件上加了這樣一段：“要正確對待幹部問題。對他們要進行調查研究，階級分析。對犯錯誤的各級領導幹部要根據黨的政策，按其情節輕重分別處理，不要不分青紅皂白，一概排斥，一概打倒。”康生給外交路線扣上了“三降一滅”的帽，有人告知周恩來，周恩來說：“不通。”在他主持央碰頭會時，還通過了《**央關於禁止挑動農民進城武鬥的通知》。
另一方麵，**、**一夥對周恩來的攻擊和誣蔑不斷升級。1967年5月，軍隊藝界的兩派都要為紀念《在延安藝座談會上的講話》發表25周年而演出。周恩來和央軍委總政治部都希望“兩派同台演出”，以利於促進團結。但是**、群支持一派，挑起武鬥，造成了流血事件。這月，造反派貼出炮打周恩來的大字報、大標語，並稱“總理是老保”。6、7月間，“央革小組”一夥多次在會議上提出：國人民解放軍的創建日期不應是“八一”南昌起義，而應是“”秋收起義。也在這期間，**把解放前國民黨報紙上偽造的所謂“伍豪等脫離**啟事”送**、周恩來、康生，說什麼“他們查到一個****啟事，為首的是伍豪（周××）”。周恩來立即以事實加以駁斥，說明“純屬敵人偽造”。**和“央革”一夥企圖整垮周思來的跡象越來越明顯，王力、關鋒、戚本禹加緊組織和操縱著**革命陰謀集團“五一兵團”，連續拋出反對周恩來的大字報、標語、傳單，他們要奪“舊國務院的大權”。王力在8月7日講話，煽動群眾奪取外交部大權，矛頭直指周恩來，**、康生、陳伯達都表示支持。隨即發生了火燒英國駐華代辦處那樣的一係列涉外事件，嚴重破壞了我國的對外關係和聲譽，**在8月9日鼓吹“要建立新的國家機器”；**提出“攻武衛”的口號煽動武鬥，全國混亂達到頂點。周恩來把王力的講話送給在外地的**閱，**看後指出是大、大、大毒草。8月底，**批準周恩來的報告，對王力、關鋒實行隔離審查，陳伯達才被迫宣布：外交大權歸央，由周總理負責。9月上旬，周恩來在北京市革委會擴大會議上講話，批評紅衛兵對形勢的錯誤估計和“揪軍內一小撮”、“對香港、龍的鬥爭”等錯誤作法。他在會見廣州地區各派赴京代表時疾呼反對武鬥，製止武鬥。他對財貿口各部“造反派”要奪武器、奪金庫表示強硬態度，說：“奪就是非法的，當場就要逮捕”；“如果你們組織一些人去奪金庫，那你們算造反派，還是強盜？”“如果奪金庫就開槍”。他在接見前往哈爾濱的調查組人員時，批評了7、8月間極左思潮的煽動，指出現在的心問題是反對武鬥，反對奪槍，抓革命，促生產，促業務。經過艱苦的工作，全國的形勢逐漸穩定下來。