樓蘭國的遠古曆史至今尚不清楚。樓蘭名稱最早見於《史記》。《史記.匈奴列傳》記載，大約在公元前3世紀時，樓蘭人建立了國家，當時樓蘭受月氏統治。公元前177年至公元前176年，匈奴打敗了月氏，樓蘭又為匈奴所轄。
樓蘭屬西域三十六國之一，與敦煌鄰接，公元前後與漢朝關係密切。古代樓蘭的記載以《漢書·西域傳》、法顯還有玄奘的記錄為基礎。《漢書·西域傳》記載：“鄯善國，本名樓蘭，王治扡泥城，去陽關千六百裏，去長安六千一百裏。戶千五百七十，口四萬四千一百。”法顯謂：“其地崎嶇薄瘠。俗人衣服粗與漢地同，但以毯褐為異。其國王奉法。可有四千餘僧，悉小乘學。”玄奘三藏在其旅行末尾作了極其簡單的記述：“從此東北行千餘裏，至納縛波故國，即樓蘭地也。”
漢時的樓蘭國，有時成為匈奴的耳目，有時歸附於漢，玩弄著兩麵派的政策，介於漢和匈奴兩大勢力之間，巧妙地維持著其政治生命。由於樓蘭地處漢與西域諸國交通要衝，漢不能越過這一地區打匈奴，匈奴不假借樓蘭的力量也不能威脅漢王朝，漢和匈奴對樓蘭都盡力實行懷柔政策。
漢武帝派博望侯張騫出使大月氏，締結攻守同盟失敗。此後派遣大軍討伐遠方的大宛國，又多次派遣使者出使西域諸國。這些使者通過樓蘭的時候，樓蘭由於不堪沉重的負擔，以至殺戳使者。漢武帝終於派兵討伐樓蘭，結果作為降服的證據樓蘭王子被送至漢王朝作人質。樓蘭同時也向匈奴送去一個王子，表示在匈奴、漢之間嚴守中立。此後，漢遠征軍攻打匈奴一個屬國時，樓蘭王通匈奴，在國內屯駐匈奴的伏兵，激怒了漢朝廷。漢武帝再次派兵討伐樓蘭，直逼首府扡泥城，樓蘭王大恐，立刻打開城門謝罪，武帝要其監視匈奴的動靜。公元前92年樓蘭王死去，招在漢朝作人質的王子回去繼位，王子非常悲痛，不願輕易回國，由其弟繼承了王位。新王時間不長死去，匈奴趁這個機會以昔日在自己國家作人質的前國王的長子繼承了王位，漢武帝聽到這個消息後大吃一驚，迅速派使者前往勸誘新立國王至漢朝廷，欲扣作人質，未能成功。此後二三年間，漢與匈奴沒有發生重大事件，表麵上非常安定。樓蘭國境接近玉門關，漢使者經常通過這個關門前往西域諸國，要經過樓蘭境內名為白龍堆的沙漠，沙漠中經常有風，將流沙卷入空中形狀如龍，迷失行人，漢朝不斷命令樓蘭王國提供向導和飲用水，因漢使屢次虐待向導，樓蘭拒絕服從其命令，兩者之間關係惡化。漢武帝最終派刺客暗殺了新國王。為在漢朝廷作人質的王子婚配一位美姬送回樓蘭繼承王位。但是國王戰戰兢兢害怕遭遇暗殺。漢武帝在保護國王的名義下派部隊駐屯樓蘭境內，從而為討伐匈奴和西域諸國獲得了主動權。以上是漢武帝時與樓蘭的關係，此後漢王朝勢力衰弱，樓蘭再次背叛。
公元400年，高僧法顯西行取經，途經此地，他在《佛國記》中說，此地已是“上無飛鳥，下無走獸，遍及望目，唯以死人枯骨為標識耳”。樓蘭--這座絲綢之路上的重鎮在輝煌了近500年後，逐漸沒有了人煙，在曆史舞台上無聲無息地消失了。