二世二年（前208）七月，李斯被判處五刑，判在鹹陽街市上腰斬。李斯出獄時，跟他的次子一同被押解，他回頭對次子說：“我想和你再牽著黃狗一同出上蔡東門去打獵追逐狡兔，又怎能辦得到呢！”於是父子二人相對痛哭，三族的人都被處死了。
李斯死後，二世任命趙高任中丞相，無論大事小事都由趙高決定。趙高自知權力過重，就獻上鹿，稱它為馬。二世問左右侍從說：“這是鹿吧？”左右都說：“是馬”。二世驚慌起來，以為自己迷惑，就把太卜召來，叫他算上一卦。太卜說：“陛下春秋兩季到郊外祭祀，供奉宗廟鬼神，齋戒時不虔誠，所以才到這種地步。可依照聖明君主的樣子再虞誠地齋戒一次。”於是，二世就到上林苑中去齋戒。整天在上林苑中遊玩射獵，一次有個行人走進上林苑中，二世親手把他射死。趙高就讓他的女婿鹹陽令閻樂出麵彈劾，說是不知誰殺死了人，把屍體搬進上林苑中。趙高就勸諫二世說“天子無緣無故殺死沒有罪的人，這是上帝所不允許的，鬼神也不會接受您的祭祀，上天將會降下災禍，應該遠遠地離去皇宮以祈禱消災。”二世就離開皇宮到望夷宮去居住。
二世在望夷宮裏住了三天，趙高就假托二世的命運，讓衛士們都穿著白色的衣服，手持兵器麵向宮內，自己進宮告訴二世說：“山東各路強盜大批大批地來了！”二世上樓台觀看，看到衛士拿著兵器朝向宮內，非常害怕，趙高立刻逼迫二世讓他自殺。然後取過玉璽把它帶在自己身上，身邊的文武百官無一人跟從；他登上大殿時，大殿有好幾次都像要坍塌似的。趙高自知上天不給予他皇帝之位，群臣也不會答應，就把秦始皇弟弟的弟弟叫來，把玉璽交給了他。
子嬰即位之後，擔心趙高再作亂，就假稱有病而不上朝處理政務，與宦官韓談和他的兒子商量如何殺死趙高。趙高前來求見，詢問病情，子嬰就把他召進皇宮，命令韓談刺殺了他，誅滅了他的三族。
子嬰即位三個月，劉邦的軍隊就從武關打了進來，到達鹹陽，文武百官都起義叛秦，不抵抗沛公。子嬰和妻子兒女都用絲帶係在自己脖子上，到軹道亭旁去投降。劉邦把他們交給部下官吏看押。項羽到達鹹陽後把他們殺死，秦就這樣失去了天下。
太史公說：李斯以一個裏巷平民的身份，遊曆諸侯，入關奉事秦國，抓住機會，輔佐秦始皇，終於完成統一大業。李斯位居三公之職，可以稱得上是很受重用了。李斯知道儒家《六經》的要旨，卻不致力於政治清明，用以彌補皇帝的過失，而是憑仗他顯貴的地位，阿諛奉承，隨意附合，推行酷刑峻法，聽信趙高的邪說，廢掉嫡子扶蘇而立庶子胡亥。等到各地已經群起反叛，李斯這才想直言勸諫，這不是太愚蠢了嗎！人們都認為李斯忠心耿耿，反受五刑而死，但我仔細考察事情的真相，就和世俗的看法有所不同。否則的話，李斯的功績真的要和周公，召公相提並論了。
二世二年（前208）七月，李斯被判處五刑，判在鹹陽街市上腰斬。李斯出獄時，跟他的次子一同被押解，他回頭對次子說：“我想和你再牽著黃狗一同出上蔡東門去打獵追逐狡兔，又怎能辦得到呢！”於是父子二人相對痛哭，三族的人都被處死了。