就在蒙特他們轟炸“翔鶴”號時，日本從“翔鶴”號和“瑞鶴”號上起飛的69架突擊機群也到達了美特混艦隊的所在空域。
大概11點左右，“列克星敦”號上的艦載雷達發現在距離68海裏處有大股敵機從東北方向飛來。“約克城”號和“列克星敦”號馬上開始轉向頂風行駛，讓留在飛行甲板上的全部飛機升空。總共有17架戰鬥機起飛迎戰，但由於缺乏有力的指揮，隻有3架在日突擊機群的航路上實施攔截。才一個照麵，這3架F4F就被日本護航的零式戰鬥機擊落在海上。日機群遂一分為三，其中兩個式魚雷機群，一個是轟炸機群，開始對美特混艦隊實施轟炸。日本的零式戰鬥機這次控製了製空權，這就使到成為攻擊目標的“列克星敦”號和“約克城”號險象環生。
美軍的兩艘航空母艦本來是同在一個環形警戒防禦序列中的。為避免日機的攻擊，分成了兩隊，護航艦隻也隨之一分為二。這雖然是為了減少損失，但由於兵力分散，消弱了防禦火力，顯然有利於日機的攻擊。
最先遭到攻擊的是“約克城”號，危急之中“約克城”號的艦長巴克馬斯特親自操縱船舵，成功巧妙地躲閃了從海麵上飛竄而來的8條魚雷。但卻沒有能逃過日本俯衝轟炸機隨後而來的俯衝轟炸，一顆500磅的重磅炸彈從空中墜下，穿透了飛行甲板，炸彈在下麵的儲藏間裏爆炸，當場炸死37人，炸傷多人，艦內起火，破壞相當嚴重，所幸的是航行能力和航空作戰能力未受影響。
不過比“約克城”號噸位大，機動性能差的“列克星敦”號的運氣卻沒有這麼好了。日本的魚雷機冒著護衛艦密集的防空炮火，成功地運用了夾擊戰術，從該艦艦首的兩舷、15－70米高度、1000－1500米距離投射魚雷。列克星敦號由於噸位較大，回圈半徑較大，轉彎不靈活。一條魚雷擊中“列克星敦”號左船舷前側，劇烈的爆炸使那裏噴出了一股夾著海水的巨大火舌，連整個“列克星敦”號都猛然地抖動起來。隨後，幾乎在同一個位置又中了一條魚雷。這樣一來，使其鍋爐艙有三處進水。緊接著日本俯衝轟炸機又俯衝而下，一顆重磅炸彈正好落在左船舷前炮位三門127毫米高炮中間，把那裏的炮火全部炸啞，炮位的人也大都當場炸死，隨即另一枚炸彈又命中了煙囪，艦麵碎片橫飛，血流遍地，情況慘烈。整個攻擊持續不到13分鍾，11點30分，日機攻擊結束陸續離去。
此時“列克星敦”號已有6處起火，左船舷隔艙進水，造成7度橫傾。幸虧損管人員奮力搶救，耗時一個小不到，這才消除了橫傾，並修複了三台主鍋爐，令16台主鍋爐全部工作正常。使“列克星敦”號恢複25節的速度與艦隊保持相對位置。正當“列克星敦”號隨艦隊向北疾駛，艦上人員以為“列克星敦”號能挺得過來，剛鬆了一口氣的時候。汽油艙發生了一連串的爆炸，一發不可收拾。原來是艦上幾十個汽油艙在魚雷爆炸時受到破壞，溢出的極易揮發的汽油蒸氣著火，造成了爆炸。起浪把堅固的鋼製水密門和艙口蓋衝毀，水線以下幾層甲板全被打通，汽油蒸氣氣流通過破口自由流竄，烈火越燒越旺。爆炸的頻率和強度不斷增加，加劇了“列克星敦”號的損壞程度。
艦內爆炸摧毀了電話交換台和電話通訊設備，全艦的通訊聯絡受到破壞，軍艦的航行已經受到幹擾。隨著艦上的主電纜的燒毀，由艦橋控製的電動船舵失靈。控製軍艦的唯一辦法隻有使用駕駛室裏的手動操舵輪。為了盡最後努力挽救“列克星敦”號，在艦橋與駕駛室之間，由一個一個人建立起來一條隔著四層甲板的100多米長的活“線路”，用口頭傳遞艦長下達的命令。