陳玉成罵道：你可記得當年合肥官亭一戰，你的兩萬騎兵，與我戰後，還有一騎活下來嗎？
1861年9月5日，太平天國安慶失陷了。
在封閉社會的中國，雙方在長江南北逐鹿，安慶乃是軍事重鎮，兵家必爭之地。
太平天國領袖洪秀全和洪仁殲、陳玉成等，都十分清醒地認識到安慶的極其重要戰略位置。洪秀全先後派出石達開、陳玉成等鎮守安慶，他把太平天國第一流的統帥放在天京上遊。洪仁玕也說：“安慶一日無恙，則天京一日無險，”“此城實為天京之鎖鑰而保障其安全者。”（《洪仁殲自述》）清王朝也非常重視安慶，認為如能攻占，從此勢若建瓴，有如破竹。曾國藩也認為，安慶得與失，直接通關戰爭全局，為克複金陵之張本。
敵對雙方對安慶所處的戰略位置都有認同。
1860年4月，湘軍開始圍攻安慶，企圖實現他們占領武昌、九江後的第三戰略目標。
太平天國這時正在打響圍剿清江南大營之戰。在安慶西戰場采取守勢；在取得蘇常和長江三角洲後，天京最高層作出了決策，由陳玉成、李秀成率領的兩大主力。分別從長江北麵和南麵西征，直指武昌湘軍後方基地，以牽動圍軍回援。
陳玉成軍率先進入湖北，到達黃州，而李秀成軍卻遲遲還沒有趕來。原來李秀成要經營蘇、浙，勉強西征，腦瓜裏鬧別扭，行動就緩慢。等到姍姍進入湖北，隻遇到陳玉成留守部隊賴文光等，陳玉成因安慶圍緊已率主力回援了。李秀成在召集本地造反民眾十多萬後，急忙回師。他不就近東出援安慶，與陳玉成同心合力解圍，而急於南下取道江西，與侍王李世賢相呼應，奪取浙江和杭州。他說：“得蘇州而無杭州，猶鳥無翼”。他的戰略眼光近視，隻是一心一意要經營自己的蘇杭天堂。
陳玉成聯合皖南的楊輔清、黃文金等部隊，天京也派出由洪仁玕、林紹璋等衛戍部隊前來協力解圍。太平天國為了安慶得保全，出動了除李秀成、李世賢兩支部隊外的全部人馬。但因安慶城瀕長江，湘軍擁有強大的水師、陸師由江濱起在城四周遍築炮壘，圍而不攻，以逸待勞。援軍八戰八敗，接近不了安慶城。安慶圍城終於因糧食油鹽和軍火彈藥告罄失陷。湘軍對全城實施駭人聽聞的屠殺，屍體蔽江，以致停舶於江中的兩艘英國輪船受阻難以航行。
陳玉成等被隔離在集賢關外，望著失陷後火光熊熊的安慶城，無限沮喪，隻得分頭撤退。陳玉成的部隊損失慘重，大傷元氣。他回到廬州（合肥）。
天王洪秀全得知安慶最後失守的壞消息後，大發雷霆。他不分青紅皂白，嚴責解救安慶最為起勁的洪仁殲和陳玉成。洪仁殲被降為副軍師，其實他原先擔任的軍師也是有職無權；又將陳玉成革爵留任。而莫名其妙的。天王卻將英王麾下很多高級幹部封王，如賴文光為遵王、藍成春為祜王、梁成富為啟王；不久，又封撚軍總盟主、太平天國征北主將張樂行為沃王，還將那個反複無常、時常在太平天國和大清王朝間倒來倒去的皖北團練頭子苗沛霖為奏王，為了向這個新封的奏王嘉賞，天京禮部奉命特地從女營選了幾名美女，由專使護送到安徽壽州（壽縣）。送給他做“王娘”。
這種部屬封王，主帥革爵的顛三倒四的獎罰，可謂前無古人後無來者。它正是洪秀全後期的政治思維。
陳玉成心灰意冷，不圖進取，但很快就改變初衷，發憤重倡基業，向內地開拓，然後回師奪回安慶。
1861年冬天，陳玉成先後安排三路人馬出征。
第一路，主將泳天義馬融和等部由廬州到潁上，與沃王張樂行撚軍合軍攻潁州（阜陽）；
第二路，由扶王陳得才、遵王賴文光等二萬餘人，由廬州入河南；
第三路，由苗沛霖部自壽州北上攻蒙城。
陳玉成打算在各路人馬陸續出發後，然後離開廬州北上，通過北征打開新的局麵。
正在此時，清軍多隆阿部圍困了廬州。陳玉成的大部分將士已隨陳得才等遠征，寡不敵眾，隻得采取守勢。天王曾派護王陳坤書、對王洪春元等部渡江來援，但援軍未過和州就被擋回去了。
陳玉成堅守廬州三個月，其間也曾告急於馬融和與陳得才等部將，不料告急信剛出廬州城就被敵軍繳獲。而他不知，以至還天天在廬州城頭，望穿秋水，也無一兵一卒來援，隻得另求出路。他找來部屬商量，有人建議回天京重振雄威，他不願意；他寄希望於北征的陳得才等軍，可是孤城困守多時，不知北征軍有否打破潁州。這時已潛通清帥勝保的苗沛霖特派專使前來，誘騙陳玉成，要他前赴壽州，合力並進，分兵掃北。此話正中陳玉成心意，雖然麾下多人阻止，說苗沛霖此人反複無常，誠小人之尤者，赴壽州大有危險。但陳玉成力排眾議，他不清楚苗沛霖已在兩個月前向勝保輸誠，全軍剃發。圍城裏情報失靈，猶如聾子，還以為仍是停留在廬州被困前的格局。
一幕曆史的悲劇拉開了。
5月13日，陳玉成和導王陳仕榮、從王陳得隆，王宗陳聚成、陳安成、禱天義梁顯新等四千餘將士，以及廬州英王府的家屬，自廬州北門突圍。15日到達壽州。苗沛霖裝病不出麵，命侄苗景開、壽州守將李萬春和太平軍駐壽州全權代表餘安定負責款待。