三國時期，雲南地區稱為“南中”。蜀漢建興二年（224年），分益州，置交州，改益州郡為建寧郡，又增置興古郡、雲南郡。置總督於建寧（今雲南曲靖）總攝製，遙領交州刺史。225年，蜀國丞相諸葛亮率大軍降服“南中”大王孟獲。
晉朝泰始七年（271年），改置寧州。太康三年（282年），複省入益州，置南夷校尉。太安二年（303年），複置寧州。東晉鹹和八年（公元333年），李雄派李壽率兵攻占南中，李壽被封為“建寧王”，爨琛為交州刺史。鹹康四年（338年），分置安州。鹹康五年（公元339年），爨琛降晉，晉王朝封爨琛為寧州刺史，並承認其世襲地位，從此彝族豪族爨氏統治雲南400年。
南北朝，梁大同年，改置南寧諸州，承聖末年，雲南沒於群蠻。隋開皇十七年（597年），複開南中，仍置南寧州，領羈縻數十州，後又領於益州都督府。
唐朝武德四年（621年），置姚州管羈縻州三十二。貞觀六年（633年），於戎州置都督府，督南中一十七州。開元二十六年（738年），洱海地區的蒙舍詔部落首領、哀牢夷人皮羅閣兼並其他五詔（蒙越、越析、浪穹、漾備、越澹），建立南詔國，被唐朝賜名“歸義”，封為雲南王。次年建都太和城(今大理市)。天寶元年（742年），置戎州督羈縻三十六州。天寶九年（750年），南詔占領雲南全境，稱臣吐蕃，僭國號曰大蒙。貞元四年（788年），吐蕃冊封日東王。五年，複歸唐。十年，請改國號南詔。太和三年（829年），複叛唐。大中十三年（839年），僭稱帝國，號大禮。光化四年（901年），鄭買嗣奪位，自立為王，改國號大長和。
後唐天成三年（928年），白族楊幹貞奪位，自立為王，國號大天興。次年，改國號大義寧。後晉天福二年（937年），白族段思平滅大義寧，建立大理國，都城大理。疆域包括雲南省、貴州省、四川省西南部等地區，緬甸北部地區，以及老撾與越南的少數地區。
1253年，忽必烈派蒙古軍隊征服大理國，1276年正式建立雲南行省。色目人賽典赤·贍思丁任平章政事，省會中慶路(昆明)，自此昆明取代大理成為雲南的政治中心。在雲南開發重要的銅礦和銀礦，產量占全國一半以上。直到清朝，雲南是中國白銀的主要產區。大批色目人及少量蒙古人移居雲南，形成今天的雲南回族和蒙古族。
明洪武十四年(1381年)，朱元璋派大將傅友德、沐英率軍隊攻占雲南，在明代，陸續有大批漢族軍民向雲南移民，改變了雲南的人口結構。 隨著大批漢族人口移民雲南，使雲南的經濟和文化都取得了進步。
清世祖順治十六年(1659年)，派平西王吳三桂追捕永曆。1662年，吳三桂從緬甸抓回永曆皇帝，在昆明絞死。吳三桂駐守雲南。1673年(康熙十二年)，康熙決定削藩，吳三桂在昆明出兵反清。1681年(康熙二十年)，清軍攻破昆明，吳三桂之孫吳世璠自殺，三藩之亂失敗。
1909年（己酉年），清朝實行新政，雲南編立新軍，成立雲南陸軍講武堂。
1919年“五四運動”前後，馬克思主義就開始在雲南傳播，1926年11月7日，經過李鑫等共產黨員的艱苦工作，中共雲南特別支部在昆明成立。由於國民黨的殘酷鎮壓，李鑫、王德三、劉平楷等相繼犧牲，黨組織遭到嚴重破壞。1929年，蔣介石任命龍雲為雲南省政府主席、國民革命軍第十三路軍總指揮等，以龍雲為首的雲南地方實力派統治在雲南確立。
1938年，付出極大代價的滇緬公路修通，成為中國與境
外聯係唯一的交通線。1942年有10多萬中國遠征軍從雲南進入緬甸配合英軍與日軍作戰，日軍擊敗英軍，沿滇緬公路進至惠通橋，隔怒江與中國軍隊對峙2年。1938～1946年，清華大學、北京大學、南開大學在昆明聯合辦學，稱為國立西南聯合大學，其中的師範學院也就是今雲南師範大學的前身。