建安二年（197年），袁術僭越稱帝，孫堅強烈反對袁術的做法，徹底脫離袁術陣營自立。同年，曹操派議郎王誧攜帶漢獻帝的詔書給孫堅，以大漢朝廷名義任命他為騎都尉，並兼任會稽郡太守，要求他與呂布、陳瑀一起討伐壽春的袁術。孫堅認為騎都尉軍職太小，不足以擔任一路大軍的統帥。曹操馬上奏請漢帝，封孫堅為討逆將軍，吳侯，統管揚州兵馬，進攻壽春的袁術。
孫堅接到漢帝任命詔書，即刻祭天誓師起兵伐袁，首先驅逐丹陽太守，寫信給大舅哥吳景和侄子孫賁，讓他們反袁歸正。孫堅這個時候開始了搭建勢力架構的行動，他以孫策為將軍，程普、韓當、黃蓋三人為偏將軍，任命周瑜為軍師，由吳景擔任丹陽太守，孫賁擔任豫章太守，又將原豫章分拆為豫章郡和廬陵郡，任命孫賁弟弟孫輔為廬陵太守，朱治為吳郡太守。以彭城人張昭、廣陵人張紘、秦鬆、陳瑞為謀士。
孫堅適時兵分兩路：一路以孫策為主帥，孫賁擔任先鋒、周瑜參謀軍機，征討袁術舊將廬江太守劉勳；孫堅親率一路，他整頓兵馬，按照詔書要求與呂布、陳瑀會合，執行剿滅袁術的計劃。當孫堅率軍從會稽出發走到錢塘時，巨變突然發生，前吳郡太守安東將軍陳瑀乘孫堅離開會稽大本營之機奪取其地盤，他秘密派人渡江，拿著自己的印信聯絡盤據在丹楊、宣城、涇縣、陵陽、始安、黟縣、歙縣等地的山賊祖郎、焦已以及吳郡烏程嚴白虎的殘部，讓這些人作內應，等到孫堅的部隊開拔遠離會稽郡治所，馬上從背後突襲攻取郡縣。
孫堅及時發現這一驚天陰謀，隨即勃然大怒，派呂範、徐逸統兵八千直撲海西陳瑀的老巢，呂範、徐逸二人不負他之望所大破陳瑀軍，攻克海西，俘獲陳瑀的妻兒、收降其麾下將士四千餘人。陳瑀喬裝成小兵，狼狽北逃投奔至袁紹處。孫堅又派韓當、程普、黃蓋各領三千兵馬趕赴丹楊、宣城、歙縣等地平定山賊匪軍，剿滅祖郎、焦己和兩人手下的部隊，徹底清除後患。孫堅率軍到東陽呂布會合，兩麵夾擊袁術。
另一邊孫策和周瑜二人率軍從樅陽進入廬江郡，大軍抵達居巢城，居巢守軍紛紛向孫策周瑜投降，居巢城中大族家主都親至城門口迎接孫策入城。居巢之所以如此快就投降，甚至未放一箭，是因為周瑜在居巢擔任過居巢長，給這裏的軍民留下了深刻的印象，居巢士兵懾於周瑜的威嚴，平民百姓感念周瑜的恩德，世家大族都欽佩周瑜的才學。先鋒官孫賁率兵也很快掃平桐城、舒縣之敵，直逼廬江和舒城。廬江太守劉勳探知消息率軍迎戰，在彭澤暫時抵擋住了孫賁、孫輔的先鋒軍。與此同時孫策親自與周瑜率兵萬人攻破廬江的皖城，俘獲劉勳妻兒，孫賁、孫輔兩人又在彭澤擊破劉勳大軍的防禦。劉勳率兵從尋陽一路逃亡到置馬亭，突然聽聞孫策攻克皖城，俘虜了他的妻兒老小，劉勳感覺這是奇恥大辱，便到流沂修建地堡溝壑固守待援。同時向荊州劉表、江夏黃祖求救，黃祖之子黃射帶領五千人趕來救援。孫策率軍大舉進攻，大破劉勳軍，全殲了黃射帶來的五千人，黃射在混戰中被斬殺，劉勳戰敗向北逃竄投降了曹操。劉勳戰敗逃跑，孫策很順利占領廬江郡全境，現在孫堅家族勢力已經占據了除九江郡以外的整個揚州，孫堅真正是在江東崛起了，隻要他再聯合呂布、曹操擊敗袁術，奪得九江郡占據江淮地區，劃淮劃江而治，介時整個揚州誰與爭鋒，至於呂布和曹操在水網縱橫的江東那根本毫無用武之地。揚州六郡就是孫堅囊中之物，立身之本，爭霸之資。
唯一美中不足的是今後揚州同荊州的緊張關係，由於戰鬥中黃射被斬殺，孫家與江夏黃祖成為了死敵，也同荊州劉表結了仇。孫黃兩家原來曆史上是殺父之仇，變為現在的殺子之仇，完全顛倒過來了。