洛陽、襄陽兩城的失陷和福王、襄王兩藩的被殺，也標誌著楊嗣昌督師圍剿的徹底失敗。他是在匆匆趕回湖廣之後才接連聽到這兩個如同炸雷一般的消息的。到這時候，他已經完全絕望了。
幾個月在四川奔馳於軍旅之中，早已使楊嗣昌疲憊不堪，出川時已是重病在身。他回到湖廣後乘船先順江來到荊州（今江陵），住在郊外的沙頭市（今沙市），本來想休養一下再圖進剿，但立刻就聽到襄陽傳來的噩耗。
楊嗣昌作過兵部尚書，深知失陷藩封對自己來說意味著什麼。何況督師一年多來，勞師耗餉，流寇反而大熾，這本身也足以致任何一位軍事統帥於死地了。他又為沒能平定內亂，不能報效給了自己極其特殊恩寵的皇帝而痛心。
於是楊嗣昌就在寫給湖廣巡撫宋一鶴的信中沉痛而又無奈地說：“天降奇禍，突中襄藩。仆嘔血傷心，束身俟死，無他說矣。”一切都已無望，隻有以一死來報皇恩了。
而心灰如死的楊嗣昌卻在這時候再次聽聞到洛陽傳來的消息，這對他又是一次巨大的打擊。三月初一日，他死在沙頭市的行轅裏，時年五十四歲。
楊嗣昌雖然死了，但從來對他心懷成見的朝臣們還是一直揪住不放。早在他的死訊傳到京城之前，兵科都給事中張縉彥就以陷城失藩的罪名攻劾他。崇禎皇帝也對自己最信任的楊嗣昌這樣壞了大事也很憤怒，降旨“自督師以下，調度失宜，巧言善欺”，讓有關衙門依法議罪。
這一下，朝臣得到了機會。以吏部尚書李日宣、左都禦史王道直等大僚為首的一批文臣紛紛上疏要求撤銷楊嗣昌督師的職務，追究他的責任，其中猶以言官們最為活躍。但直到這時候，崇禎皇帝對楊嗣昌的信任還是沒有完全衰退。也許還因為楊嗣昌出京督師是由他特命的，也要顧及自己的麵子，因而他一反常態，沒有懲辦失事的楊嗣昌，反而對其大為袒護。
崇禎皇帝為這件事特意召六部、九卿、科道等官員進入乾清宮，很不高興地對群臣說：“楊嗣昌是朕特簡任用的，用兵沒有成效。朕自會鑒裁。何況他尚有可取之才，你們見到朕有議罪之旨，就一起排擊，紛紜不已。如果真是出於忠君正直，為何不在張縉彥糾劾之前就提出來呢？這次暫不深究。各疏留中，告訴你們知道。”朝臣才不好意思再多說。
不久。楊嗣昌的死訊也傳來了。而這死訊也讓崇禎皇帝感到十分震驚和痛心。可朝臣們卻不肯善罷幹休。又一次發起了對楊嗣昌的攻擊**，交章論列，連篇累牘。
崇禎皇帝似乎也覺得，殺過那麼多失事大臣，對於個這已經死了的楊嗣昌仍然一意袒護，好像有失公平。就再一次決定讓九卿大臣會議定罪。朝臣們認為，楊嗣昌倡議加派，致使天下民窮財盡，奔走為盜；而且失事封疆。匿罪飾功，應當按照嘉靖間仇鸞故事，以“失陷城塞律”論斬，戮屍。
可在這時候，崇禎皇帝卻又猶豫起來。他對楊嗣昌的感情畢竟不同於一般，喪失這個唯一能夠依賴和信任的股肱大臣給他帶來了極大的傷感，甚至在夢境中都不能抹去這個身影。